科普｜腸道微生物：你的健康我做主

編者按：

2015年10月16日，《自然》雜誌刊文「當大腦遇到腸道」（Brain Meet Gut）——神經生物學家探討腸道微生物與腦發育。故事發生在加拿大一次水災後人們飲用不潔水而導致的腸應激綜合征，在患病後的8年里，科學家發現這部分人情緒焦慮、意志消沉，從而引起精神病學家展開腸道微生物對神經影響的激烈討論，也將腸道里寄生的這群數量龐大的「不速之客」與人類之間關係的研究引入大眾視野。

文 | 田埂

呼吸第一口空氣之前，「不速之客」已光臨

自然狀態下嬰兒出生要經過孕婦的產道，從最初的「家」到「外界」的過程，大量的微生物會經過嬰兒的口腔進入消化道，從而定植在他們的消化道內，再通過與母親皮膚接觸、哺乳等過程，嬰兒最初的腸道微生物群從母親那裡「繼承而來」。伴隨著嬰兒的成長，腸道微生物逐漸開始構建，成人期才進入相對穩定的狀態。

腸道微生物是指定植在我們腸道內的微生物群落。腸道是人體與外界接觸面積最大的器官，寄居在我們腸道的微生物數量有1014之多，約為我們身體細胞數量的5-10倍，已知它們的基因總數超過30萬個，是人體基因數量的10倍左右。腸道微生物如雙歧桿菌、乳酸桿菌等能合成多種人體生長發育必須的維生素，還能利用降解蛋白質殘基合成必要的氨基酸，參與糖類及蛋白質的代謝，它們同時還能促進鐵、鎂、鋅等礦物元素的吸收。這些營養物質對人類的健康有著重要的作用。

「胖瘦雙胞胎」實驗證明了「不速之客」的重要

今年的諾貝爾生理學或醫學獎花落屠呦呦和另外兩位對傳染病研究及治療做出突出貢獻的科學家。不過此前奪獎熱門人選中，包括一位研究腸道微生物的著名科學家Jeffrey Gordon，他通過著名的「胖瘦雙胞胎實驗」和「雙胞胎腸道移植小鼠實驗」證明了腸道微生物能導致人體肥胖。

實驗非常有趣，首先Jeffrey的團隊對31對女性同卵雙胞胎（理論上遺傳背景一致）、23對異卵雙胞胎以及可採集到的46位母親的腸道微生物進行研究，發現與肥胖相關微生物群落的差異性，而且肥胖減少了微生物的多樣性。

第二個實驗，Jeffrey團隊將胖瘦雙胞胎的腸道微生物完整移植到具有相同遺傳背景的不同小鼠體內，通過一段時間的養殖，他們發現移植雙胞胎中胖女孩的腸道微生物的小鼠變胖了，而移植雙胞胎中瘦女孩的小鼠變瘦了。之後，研究者把胖小鼠的腸道微生物移植給瘦小鼠，瘦小鼠經過養殖變胖了。這直接證明了腸道微生物在小鼠變肥胖中扮演重要作用。

事實上，我國科學家趙立平教授發現了一種稱為陰溝腸桿菌的細菌大量存在於肥胖者的腸道中，並證明了其與肥胖的關係，得到了科學界的高度認可。

其實腸道也有「型」

在Jeffrey的兩個研究發表的同時，歐洲分子生物學實驗室（EMBL）由Peer Bork領導的研究團隊發表了另外一個著名的研究成果——「腸型」。就像ABO血型一樣，不同的人有不同的腸型，腸型不同的人對能量代謝和存貯的方式也不一樣。

通過研究4個不同國家人群的腸道微生物，比較他們的飲食習慣、遺傳背景、種族、性別、年齡、體重係數等，研究者將人類的腸道類型分為3類：擬桿菌、普氏菌和瘤胃球菌。擬桿菌屬已知擅長於分解碳水化合物，所以這種腸型的人相對不易發胖；普氏菌屬擅長於分解腸道黏液，這種黏液會增加腸道疼痛；而某些瘤胃球菌屬有助於細胞吸收糖分，使體重增加。研究發現，腸型和遺傳背景、種族、性別、年齡、體重係數無關，而與長期的飲食習慣相關。

糖尿病與腸道微生物

談到糖尿病的腸道微生物研究，必須提到中國人的工作，來自華大基因和深圳二院的研究團隊採集了中國345個二型糖尿病樣本，並對它們進行腸道微生物的測序和分析工作，提出腸道微生物組關聯組（Metagenomic Linkage Group ，MLG) 的概念。通過對二型糖尿病相關微生物的深入分析，研究者發現有益菌群和有害菌群之間存在拮抗關係，特別是梭菌與糖尿病的關聯，這提示如果人體內缺少了一種產丁酸鹽的細菌，就容易患上糖尿病。同時他們指出腸道微生物可被用來對二型糖尿病等疾病進行風險評估及監控。有趣的是，他們發現得病的糖尿病患者可能是任何的腸型。

腸炎、腸癌與腸道微生物

既然腸道微生物在腸道里，那麼腸道的病理變化應該與腸道微生物更有關聯性，這方面的研究也非常多。來自紐約大學的研究者通過結直腸癌患者的腸道微生物研究發現，在結直腸癌患者中梭桿菌和卟啉單胞菌有增加的趨勢。

而來自密西根大學的研究者確認，使用腸道微生物組成可用來篩查及預測結直腸癌。華盛頓大學醫學院的研究者研究了各種腸炎的微生物組成，發現腸道在發生炎症時，微生物的拓撲結構發生了變化，也就是說微生物之間的關係發生變化了。事實上，腸道微生物與人體（宿主）免疫系統的長期相互作用，也是研究的熱點，但是這種相互作用異常複雜。

最近《科學》雜誌的新進展，更是通過實驗證明了熱得發燙的PD-L1免疫治療時結合雙歧桿菌屬，CTLA-4免疫治療結合多形擬類桿菌或者脆弱擬桿菌的糞便移植治療起到增強療效，為癌症的免疫治療打開了全新的思路。

腸道微生物與免疫系統

既然腸道微生物寄居在我們的腸道中，大部分時候不會引起腸道感染，這就讓人們不難聯想到腸道微生物與免疫系統的關係。在無菌環境下長大的小鼠存在免疫缺陷，通過補充腸道菌，免疫缺陷可以迅速恢復。

Yukihiro Furusawa等人2013年發表在Nature的題目為「腸道共生菌產生的丁酸腸促進道調節T細胞的分化」的文章，報道了腸道共生菌可以調節多種T細胞分化，從而改變腸道粘膜的免疫系統。普拉氏梭桿菌位於腸道的粘膜層，通過發酵作用產生丁酸，這種短鏈脂肪酸通過刺激、調節性T細胞，從而避免腸道炎症的發生，所有的梭菌類細菌都有類似的機制。2010年8月發表在Science的一篇文章指出，正常情況下，樹突狀細胞在防止T細胞對腸粘膜炎症時不起反應，因此它們在保持腸道的免疫耐受方面起重要作用。但當環境發生變化時，樹突狀細胞可激活T細胞，T細胞上的β-鏈蛋白對樹突狀細胞起重要的調節作用,當清除β-鏈蛋白後，調節T細胞的活性和抗炎細胞因子的作用明顯降低，而親炎症的輔助T細胞1和17以及其細胞因子上升。樹狀細胞缺少β-鏈蛋白的小鼠表現出對腸炎的敏感性增加。

事實上腸道菌群和免疫系統是相互作用的兩套系統，在自然界中經過了長久的進化，可以說，人體與腸道細菌的相互作用，在很大程度上保證了人體擁有一套完備的免疫系統抵禦外界的各種病原菌。

腸道微生物與抗生素使用

抗生素可用來對抗體內細菌感染，由此可知，腸道微生物也會受到抗生素的影響。但是這種影響究竟有多大作用卻仍舊鮮有人知。我們知道新生兒早期的抗生素治療會對嬰兒產生系統性影響，造成新生兒免疫系統構建障礙等問題。同時不同的抗生素對不同的腸道菌群影響不盡相同，造成的影響也不盡相同，但是可以明確的是，抗生素治療會打破原有腸道微生物平衡，降低腸道微生物多樣性。多次使用抗生素還會產生耐藥性，一旦發生內源性細菌感染將難以治療。

腸道微生物也會衰老

2010年一篇關於人的一生中腸道微生物改變的文章提到，隨著年齡的增加特別是到了老年，人體的腸道微生物組成與其成年和嬰兒期有很大差異。首先，老年性腸炎會經常發生，腸道微生物的多樣性下降，特別是類桿菌、普氏菌、雙歧桿菌等下降明顯，而腸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌和白色念珠菌等則會上升。

在另一篇關於老年人的研究中，研究者們發現，同樣年紀的老人，生活在養老院的老人們腸道微生物趨同，且微生物種類多樣性要小於家庭養老的老人，這是因為長期居住在養老院將加速老人們的腸道衰老，研究也表明老年人的飲食和生活環境對腸道微生物影響顯著。所以，建議老年人補充雙歧桿菌等益生菌，以保持健康，延緩衰老。

腸道微生物與神經發育

近年來，關於腸道微生物影響神經發育研究變得熱門起來，Cell雜誌的一篇文章中顯示，科學家們發現自閉症模型小鼠腸道微生物紊亂，他們還發現，可補充脆弱擬桿菌能對其進行治療。

另一個有趣的實驗來自關於「焦慮」的研究，研究者們將「焦慮」小鼠的腸道微生物移植到「不焦慮」的小鼠，最終導致了「不焦慮」的小鼠表現出「焦慮」的行為。

腸道微生物對神經發育的影響，可能在早期的神經發育過程中就已完成，但它們對成年小鼠作用十分有限，這凸顯在神經發育的關鍵時期，腸道微生物發揮作用，而這種作用的缺失所造成的缺陷，也將是永久性的。

同時，科學家們還發現，高脂肪飲食可影響小鼠的生物鐘節律，「控制」小鼠抵抗肥胖，這可能來自宿主與腸道菌群之間某種雙向調節作用。也有研究發現，腸道微生物通過細胞因子刺激大腦調控區域，間接控制著我們的食慾，也就是雖然表面上是我們喜歡吃或者想吃某種食物，實際上，是我們腸道的微生物「想吃」這些食物。

合理利用可成良藥

隨著對腸道微生物的研究不斷深入，補充腸道益生菌已經廣泛被人們接受，醫學界也已經通過「大便移植」治療克羅恩病。近幾年熱炒的「大便藥丸」，就是收集「健康大便」製成「藥丸」供腸道疾病患者使用。

事實上，早在我國唐代的《北齊書》中，就有「黃龍湯」的記載，李時珍《本草綱目》描述為：「近城市人以空罌塞口，納糞中，積年得汁，甚黑而苦，名為黃龍湯，療溫病垂死者皆瘥。」也就是將人的大便埋在地下，經過數年炮製，用於治療腸道功能紊亂的病人。「黃龍湯」的製作過程，看起來就像是一個厭氧保存腸道微生物的過程。

對於剖腹產的嬰兒，由於沒有孕婦產道微生物的「洗禮」，可能出現腸道微生物定植問題，美國已經有研究者利用母親產道收集的微生物塗抹新生兒以幫助新生兒建立最初的腸道菌群生態。此前我們也提到腸道微生物治療對自閉症患兒可以起到明顯的效果。或許，未來會產生更多的利用腸道微生物治療疾病以及健康保健的方法或產品。

長久的和平共處

除了對消化和營養物質吸收的作用相對明確，腸道微生物對宿主的影響主要通過如下幾種可能的方式：血清素（5-羥色胺）、細胞因子、代謝產物等。腸道里合成了人體需要的90%的5-羥色胺，腸道中的特殊細菌參與了其合成過程；能夠促進免疫細胞分泌細胞因子；微生物產生小分子代謝產物能夠到達身體的各個部位，從而施加影響。

雖然腸道微生物對我們產生不可或缺的巨大影響，但是它對人體健康的影響作用也是可以調節的。合理的飲食、良好的衛生條件、適當的運動，最重要的是愉快的心情都是我們與這些腸道微生物共處之道。事實上這也是生活之道，自然的生活方式，從初生嬰兒到百年終老，始終應該如此。

本文圖片均來自網路或參考文獻

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