捉妖記：腫瘤靶向藥物耐葯基因突變什麼時候出現？

如果腫瘤沒有耐葯的問題，這個世界該多好……

腫瘤的耐葯是靶向治療的一大問題，如果腫瘤不耐葯，可以一直吃靶向葯，像正常人一樣生活，該多好。

遺憾的是靶向藥物都有耐葯的問題，因為癌細胞在分裂的時候產生了隨機的突變，增加了腫瘤的異質性，也導致對靶向藥物耐葯基因突變產生的可能性。

一個我們很想知道的答案：耐葯基因什麼時候出現的？

因為耐葯基因突變出現的時間是領先於癥狀出現的時間的。如果攜帶耐葯基因突變的癌細胞剛產生，或者出現不久，它們的數量應該很少，或者可以未雨綢繆，使用一些措施處理。

一般而言當腫瘤在影像學上顯示病灶增大，或者病人出現不適癥狀，往往耐葯的癌細胞比例非常高，此時使用化療或其他的靶向藥物，可能不是最好的時機。

液體活檢是通過靜脈血、腦脊液作為檢測樣本，對腫瘤的基因突變進行檢測，尋找可以靶向治療，或者耐葯的基因突變。

EGFR突變陽性肺癌患者將奧希替尼（泰瑞沙、AZD9291）比作是最後一個藥物，這個藥物之後腫瘤的耐葯基因突變就比較凌亂，也比較複雜了，有些耐葯基因突變還沒有靶向藥物治療。

下面小編通過四個病人在使用泰瑞沙時，其耐葯基因突變的變化情況，來看看這些突變的出現時間，以及相應的可能變化趨勢，以便於病友在使用三代藥物的時候有個認識和思路。

上圖，是一個病人使用泰瑞沙治療過程中，在不同的時間點抽血通過二代基因檢測獲得的信息，用泰瑞沙之後，EGFR的19外顯子缺失突變和T790M突變迅速被打壓下去了，這個病人在60天的時候出現了MET基因擴增，在第5個月的時候，MET基因擴增倍數和EGFR的19缺失突變比例上升，但並沒有顯示增加太多，一個特點是T790M突變自始至終沒有出現。

這個案例給大家的一個啟示是，MET基因擴增可能會在2個月的時候就出現了，而且擴增倍數2倍左右（液體活檢測出來的擴增倍數），就可以導致對泰瑞沙的耐葯。

我們再來看看第二個案例，這個患者使用泰瑞沙的耐葯突變是PIK3CA的E545K突變，對於這個突變是可以使用靶向藥物mTOR抑製劑，如依維莫司這些，通過上圖我們可以看出，使用泰瑞沙之後，EGFR的敏感突變和T790M都被打壓下去了，在50天的時候是可能測不到的，但是在第4個的時開始出現PIK3CA耐葯突變，在第7個月時這個耐葯突變的比例升高十多倍，由於耐葯的突變，導致EGFR的敏感突變也開始出現了。

通過這個案例我們可以了解到PIK3CA也是一種耐葯的可能性，而且第4個月時出現耐葯突變，如果在此時聯合mTOR抑製劑，是否會好一些？這個期待後續的臨床研究給出答案。也就證明耐葯基因突變產生的時間常常早於我們的理解。

上圖是大家談之色變的C797S，如果C797S與T790M是順勢構型目前無靶向藥物，不過我們可以看到C797S突變出現在6個月的時候，8個月的時候出現了頻率下降，而且10個月的時候已經非常高了，達到1000多，而第6個月的時候只有20-30。

這裡給我們的啟示是：如果在第6個月，或者稍微早一些，使用化療清除下C797S，是否會好一些呢？第10個月時我們可以看到C797S比例很高了，這個時候很難通過化療將其清除乾淨。

我們再來看看第四個病人的監控情況，這個病人是EGFR罕見突變L798I導致的耐葯，比較特別的是，泰瑞沙治療期間，並未將EGFR敏感突變徹底打壓乾淨，第3個月的時候比例最低，但在第6個月的時候開始反彈，第10個月的時候比例達到很高，這個時候病人應該表現出癥狀、或有影像學表現了。

這個案例給我們的啟示是：有時泰瑞沙會是一直罕見突變，並且這種罕見突變可能沒有更好的辦法，因此最好在較早的時候採取治療措施。

通過上面四位使用泰瑞沙治療的病人，我們一起溫習了泰瑞沙可能耐葯的機制，最重要的我們也了解了泰瑞沙耐葯基因突變產生的時間，往往在靶向治療第2個月，或者第5個月的時候耐葯基因突變就產生了，而真正表現出癥狀，以及影像學病灶增大可能要晚很多，因此在較早的時候採取措施，可能是一個非常合適的辦法，尤其是有些耐葯基因突變沒有任何的靶向藥物，如果等它們繁殖和猖狂起來之後再化療打壓，很難徹底清除它們，而且靶向藥物復敏有效的難度也大多了。

這也是我之前一篇文章《肺癌「治癒」的可能性？從靶向藥物治療間隔化療所想》，為何那篇研究文獻會在易瑞沙使用2個月的時候進行3個療效的化療。捉妖要趁早，等它們長大了，目前的治療手段也難以降服了。

參考文獻

Offin M, et al., Capturing Genomic Evolution of Lung Cancers through Liquid Biopsy for Circulating Tumor DNA. J Oncol. 2017;2017:4517834