Alere Triage晶元的內部結構和檢測機理

Alere的Triage檢測儀和檢測晶元已經在國內上市很多年了,各位醫療行業的朋友們對此應該非常熟悉,故而沒必要專門對Triage產品進行介紹,此處只是簡單引用美艾利爾官網上的一些介紹,作為本部分的開篇之語。

據美艾利爾官方網站公開的信息,Alere Triage?是一種領先的新型快速診斷檢測系統,由一個檢測儀和各種檢測晶元組成,可提高醫生診斷危重疾病和癥狀的能力,包括心臟衰竭和心肌梗死等。Alere Triage? 品牌快速檢測晶元包括BNP(腦鈉肽)、CK-MB、D-二聚體、肌紅蛋白、肌鈣蛋白的定量檢測,以及毒理藥物的定性篩查,目前在美國有大約百分之七十的醫院使用該品牌產品,而且產品已打入50個國際市場。如下圖為Triage檢測儀器和檢測晶元的外觀圖。

圖2.1 Alere Triage檢測儀器的外觀圖

圖2.2 Alere Triage檢測晶元的外觀圖

根據美艾利爾公司的專利CN201380018250和專利US2015087079中公開的內容,Triage晶元包括有三層結構,從上到下依次為:上層結構,中間過濾層,下層底板結構。下面分別對這幾個部分進行介紹。

1 Triage晶元的上層結構

上層結構相對比較簡單,主要起到毛細通道密封的作用,在上層結構上還有樣品入口,供待測樣品的注入;遠端開口,用於連接儀器中的注射泵和氣壓感測器,即儀器與晶元的一個互動介面便是這個遠端開口。在上層結構中還有一個非常重要的凹陷結構,裡面有多個突起部分。如下圖為Triage晶元的上層結構圖。

圖2.3 Triage晶元上層結構圖

該晶元上層結構中的凹陷43處有樣品入口通孔,出口和多個突起部分,如下圖所示,該突起部分成倒梯形結構,用於支撐中間過濾層,起到隔離上層和過濾層的目的,使得這兩層之間具有一定的腔室,便於待檢流體樣本的流動。氣孔是使得入口結構和外部相通,保持氣壓一致。

圖2.4 晶元上層結構中凹處的主要結構。

2 Triage晶元的中層結構

該晶元的中層是個過濾器結構,其大小和上層結構的凹陷處大小一致,如下圖所示的紅色矩形框內便是過濾器,可以看到過濾器位於樣品入口的下方,並且比入口要大得多,同時由於上層的突起結構的存在,使得過濾器的上表面和上層結構的下表面之間有一定縫隙,該縫隙也是待檢流體樣品流動的場所。

圖2.5 中層過濾器的結構(圖中紅色矩形為過濾器)

過濾器內部含有一定大小尺寸的孔,這些孔的大小從上表面到下表面逐漸減小,用於截留待檢樣本中的懸浮顆粒或其他物質。在晶元封裝過程中,該過濾器結構被固定在上層結構中,即過濾器上表面的邊緣部位通過一定方式貼合到上層結構的下表面上。

3 Triage晶元的下層結構

Triage晶元的下層結構是流體運動的主要場所,經過過濾器之後的待檢樣本會進入到下層結構中的凹處,如下圖所示,由於凹處的特殊結構,待檢樣本會朝向下層結構中的毛細通道運動,在毛細通道內部,先後有試劑部分,裡面固化了乾燥的乾粉試劑,和檢測部分,在靠近出口處還有遠端部分。

圖2.6 晶元的下層結構圖

晶元的下層結構中的凹處是個比較複雜的結構,如下圖所示,該結構中的主要部分是過濾器接觸表面,該表面是從下低面往上突起的脊,從脊到下底面上有斜面。所以在中層過濾器放置在該下層結構上之後,在過濾器和下層的下底面之間就有腔室結構,該腔室用於待檢液體的流動。

圖2.7 晶元的下層中凹處的主要結構圖。

由於專利並未公開其他部位的主要結構,故而焜哥在此不便討論。(其他部位的結構都在微通道內部,也可能並無太多新奇之處故而專利中沒有討論)

4 Triage晶元的整體結構

在了解了上面三個主要層之後再來理解Triage晶元的整體結構就簡單得多了,如下為將上述三層貼合在一起的Triage晶元結構圖,從外觀上來看,是不是和最終產品很相像。

圖2.8 三層結構集成到一起的晶元完整結構圖。

和上面一樣,該結構中的主要部位還是在樣品入口處,即過濾器位置,如下圖為完整晶元的樣品入口結構圖。

圖2.9 晶元完整結構中樣品入口處的主要結構。

從上圖中還難以看出具體的待檢樣品是如何在這個結構中流動的,但下面幾幅圖中卻很明白的顯示了待檢樣品在該區域的流動。如下圖樣品入口結構的橫截面圖中,在待檢樣品通過入口加入到該檢測晶元後,液體樣品會朝向兩個方向移動,橫向移動和縱向移動,在橫向上,由於過濾器和上層之間有突起結構,故而這兩層之間有一定縫隙,液體樣品會被縫隙中的毛細作用力牽引朝向前面移動。在縱向上,樣品會由於重力滲透到過濾器中,並且由於過濾器內部有從上表面到下表面逐漸減小的孔,故而待檢樣品中大顆粒物質會被截留,而其他成分隨著液體進入到下層中的樣品腔室中。

圖2.10 晶元完整結構中樣品入口處的橫截面結構圖。

在橫向上流動的待檢樣品也會由於重力作用而滲透到下方的樣品腔中,只不過該滲透過濾作用並不是集中在樣品入口處,而是擴散到整個過濾器上。如下圖所示的,樣品的橫向流和縱向流都會進入到樣品腔75a和75b內。

圖2.11 晶元完整結構中樣品入口處的橫截面結構圖。

下圖更加清楚明了的展示了樣品的液體流路,在過濾器內部也會發生橫向流動和縱向流動,進入在過濾器和下層的脊處彙集,可能是該脊結構具有非常強烈的親水作用,致使液體樣品會朝向該處流動。從脊往外是斜面構成的樣品腔,再往外則是疏水部分,此部分的作用是限制液體進入此區域,相當於隔離作用,將經過過濾器下來的樣品限制在樣品腔內部。

圖2.12 晶元中樣品入口處的橫截面結構圖。

5 Triage晶元的檢測機理

由親水表面或疏鬆孔狀結構構成的微通道毛細作用會吸引液體樣品往前運動,但是由於晶元內部結構的封閉性,往前運動的液體會擠壓內部氣體,當牽引的毛細作用力和排斥的壓縮氣體壓力相平衡時,液體會停止向前運動。此時需要通過外部力量來調節內部壓縮氣壓,使得待檢液體繼續往前運動。如下圖為通過Triage檢測儀器中的注射泵來調節內部氣壓的示意圖。

圖2.13 利用注射泵改變微通道內氣壓的示意圖。

根據CN201380018250和專利US2015087079中公開的信息,Triage測試晶元的檢測原理是:在待檢樣品通過樣品入口滴加到晶元後,樣品會滲透到過濾器中並進入到下層結構的樣品腔室內,腔室內部和微通道都具有毛細作用力,故而待檢樣品在毛細作用下沿著微通道向前移動,其中連接在晶元出口端的注射泵和壓力感測器會感知內部微通道中的壓縮氣壓,從而可以計算出氣液界面運動的具體位置,如此通過注射泵和壓力感測器的反饋機制可以隨意控制微通道內部待檢樣品的位置。

在樣品移動過程中,流體樣本與配置在毛細微通道中的干試劑接觸,並與這些干試劑發生生化反應或免疫反應,在隨後的樣本移動過程中,流體樣本或反應完成之後的試劑進入到晶元微通道內部的檢測部分,通過儀器內部的光學檢測模塊對光信號的採集分析,可以進一步確定樣本中一種或多種靶標的存在及其含量。

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