安慰劑效應的神奇力量
在過去的幾年裡，醫生們發現了一個令人困惑的趨勢：越來越少的止痛藥能通過安慰劑雙盲對照測試，它們都在這個測試藥物效果的黃金標準面前敗北。
在雙盲測試中，不僅是病人，連醫生都不知道誰服用的是有效葯，誰是安慰劑。測試結束時，兩組人員將進行對比，如果那些服用了有效葯的病人比服用了安慰劑的病人有更大的改善，那麼這個藥物就是值得在臨床上使用的。
當研究人員開始仔細查看止痛藥的臨床實驗時，他們發現，在1996年平均有27%的病人認為新葯相對於安慰劑來說，能有效地減輕他們的痛苦，而到了2013年，這一數字減少到了9%。
麥吉爾大學的疼痛研究員傑弗瑞·墨吉爾（Jeffrey Mogil），與其他研究員共同發現了這一現象[1]，他解釋道，以上種種並不表示我們的藥物正在變差，而是「安慰劑的效應隨著時間的遷移正在變得越來越強。」不過這一現象只發生在美國，而且這一現象不僅僅只在止痛藥上愈演愈烈，在抗抑鬱藥物和精神治療研究上，安慰劑的效應也在不斷變強。
「安慰劑效應在所有的學科里都是最有意思的現象，」 墨吉爾說，「它正好就在生物學和心理學的分界線上」，而且它受到與醫學相關的各種事物的支配，從我們看到的各種藥物廣告到臨床試驗，我們和醫療服務提供者之間的任何交流，都會影響它。
科學家們在過去超過15年的時間裡，都在詳細研究這一複雜的分界點，他們發現，小糖丸要比我們過去想像得更奇妙也更有用處。通過新的安慰劑科學，我們正在更好地理解為什麼針灸和靈氣療法這些替代治療能幫助一部分人。而且，它還能讓我們在未來的某一天里，減少止痛藥的劑量，進而解決目前正席捲美國的鴉片危機[2]。
最有指導意義的是，科學發現，既然我們無法將藥物和安慰劑效應區別開來，我們為什麼不利用後者來造福人類呢？
安慰劑的效應不是單一的，而是一系列重疊交互的心理現象。
信念是人類歷史上最古老的良藥。
上千年來，醫生、護理人員和治病術士深深了解到，虛假治療是專門給快樂的人使用的。托馬斯·傑弗森（Thomas Jefferson）本人就在安慰劑效應下獲得奇蹟般的效果。 傑弗森在1807年的時候寫下了這樣的句子：「 我認識的最成功的一個外科醫生向我保證，他服用的麵包膠囊、有顏色的水和山核桃木炭粉加起來要比他吃過的葯加起來還多呢。這就是個虔誠的謊言。」
而現在，安慰劑（placebo），這個在拉丁文中表示 「我要快樂」 的意思的糖丸，並不僅僅只是一個虔誠的謊言。
哈佛大學的泰徳·卡普查（Ted Kaptchuk）是世界上公認的安慰劑研究專家，他在最近的一則採訪中對我說[3]，研究安慰劑效果就是在 「尋找我們通常在藥物中沒有注意到的東西」， 我們往往都會因為良好的藥物和服用步驟而忘記了這些無形的效果。安慰劑效果是與一個藥物相關的所有其他東西的替代標誌，比如儀式、象徵和醫生和病人之間的交流。
而且安慰劑效應不是單一的。 已退休的美國國立衛生研究院的生物倫理學家弗蘭克林·米勒（Franklin Miller），曾編輯了關於安慰劑的一卷資料，他說，「安慰劑效應是不同現象的集合，但我們卻只用安慰劑一詞一筆帶過，遲早有一天我們會拋棄掉這個名詞的。」之後，他還明確地指出了安慰劑的每個組成。
安慰劑效應譜系龐大，小到常識，大至難題，都與安慰劑效應有關。讓我們從最簡單的那個開始吧——
1. 均值回歸*
*均值回歸（Regression to the mean）指第一次測量得的結果比較極端的話，第二次的結果就會更接近平均值。
當人們開始去看醫生或者進行臨床試驗的時候，他們的癥狀估計已經十分不好了（不然他們為何要四處求醫？） 。但在生病的一般情況下，癥狀都會自己變好。舉例來說，在多例抑鬱症的臨床試驗中，研究人員發現約三分之一的病人在沒有服用任何藥物或者安慰劑的情況下，自己就痊癒了。換句話說，時間本身，就是一種具有治癒力的安慰劑。
○ 糖丸兒和活性藥物都能改變病人們對癥狀的感受。
2. 確認偏見*
*確認偏見（Confirmation Bias）指當我們在主觀上支持某種觀點的時候，我們往往傾向於尋找那些能夠支持我們原來的觀點的證據。
病人們在治療時都希望能變得更好，所以他們會改變他們的關注點。於是他們會更留意他們在變得更好的諸多跡象，而忽略病情加重的徵兆。（哈梭效應指出：當我們被注視著的時候，我們會改變我們的行為。）
不過就像我們前文所說，安慰劑效應遠不僅僅只是偏見，它還有:
3. 期望和學習
安慰劑效應是我們通過因果關係而習得的。當我們服用活性藥物的時候，我們通常都會感覺到好多了，所以當我們服用安慰劑的時候，我們就會重新調用和再創造這段記憶。
羅娜?克洛卡（Luana Colloca）是瑪麗蘭大學的外科大夫兼研究員，她就曾進行過一系列關於上述效應的研究。而這些研究一般都使用這樣的套路: 她通常會將一個被試與一個電刺激機器相連，然後施予電流刺激。對於會造成疼痛的強電流刺激，她會同時在屏幕中閃現紅光給參與者看，而對於輕微的弱電流刺激，被試則觀看到的是綠燈。在實驗結束的時候，當被試看見了綠燈，哪怕電刺激閾值被設定到了最高的強度，他們也只會感覺到輕微的疼痛。
由此可得：我們會不斷地對自己暗示，應該怎樣應對疼痛，而對於藥物來說也是一樣，我們從環境中獲得暗示。
嗎啡是一種直接作用於大腦中的神經化學受體的有效藥物，服用嗎啡能讓我們對之上癮，但是，當我們知道自己正在服用嗎啡，而且是一個專業的醫生給我們服用時，它的麻醉作用也會因此增強。
研究表明，如果術後止痛藥的供給是在病人未知的情況下通過隱藏的機械泵進行的，比起護士在他們面前給葯，藥量要多一倍才能達到後者的效果[4]。所以意識到我們正在使用止痛藥這個事實，似乎能影響到我們對止痛效果的感知。
○ 如果光明正大地注射嗎啡，疼痛的緩解會更強烈也更快速。 | 柳葉刀：神經病學
該研究同時也指出，醫生們只開刀但不做任何改變的假手術甚至要比藥物具有更強的安慰劑效應。2014年出版的一篇關於手術安慰劑的系統綜述指出[5]，假手術在75%的情況下都會促進改善。而對於緩解疼痛的外科手術，一份薈萃分析發現[6]，真手術和假手術帶來的結果沒有顯著差異。
除了安慰劑效應，還有反安慰劑效應，即負面的期望會讓人覺得更糟糕。一些研究者認為這就是無谷蛋白飲食風尚流行的根本原因。人們形成了這樣一種觀念，就是認為吃含有谷蛋白的食物會讓他們不舒服，久而久之，哪怕他們的身體不會對谷蛋白敏感，他們在含有谷蛋白的事物時，也會覺得不舒服。
4. 藥理反射
故事從這裡開始變得有點奇怪了——
克洛卡完成了許多如下的實驗：她讓病人連續數日服用藥物來緩解疼痛或治療帕金森病症，然後在某天偷偷地將藥物換成安慰劑，而讓人驚奇的是，病人們仍然感受到了藥效。
在第五天的時候，安慰劑好像激發了大腦中真正藥物所作用的相同區域。 「 你能看見與慢性疼痛與慢性精神疾病相關的大腦位置」，活躍得好像服用了真正的藥物一樣。舉例來說，克洛卡發現，在帕金森病人腦中的單個神經元仍然對安慰劑有反應，就好像在這種情況之下，安慰劑是真正的治療帕金森病的藥物一樣。
○ 大腦能學著將吃藥這一行為和舒緩的感覺聯繫起來，然後當真葯被替換成了安慰劑時，大腦仍能產生相同的化學物質。
這到底是怎麼回事？ 很簡單，學習罷了。這就好像巴弗洛夫的狗學會了將鈴聲和食物聯繫起來，在聽到了鈴聲之後，就會開始流口水，而我們的大腦，則是學會將吃藥的行為和舒緩聯繫起來，於是在我們吃藥的時候，大腦就會產生各種化學物質，來讓我們覺得好一些。
上面說到的藥理反射只有當藥物能作用在大腦能自然進行的過程時才有效。米勒說： 「 我們能反射疼痛緩解這一過程是因為機體內本就存在這一機制。止痛藥能激發腦內鴉片系統，所以服用一枚我們認為是止痛藥的藥片，就能激發這個系統( 來緩解疼痛) 。」
有研究也表明，安慰劑效應遠不止於大腦。
○ 研究人員就曾用風味飲料來訓練安慰劑的免疫反射。
在2012年的一項研究中[7]， 被試們連續幾天同時服用一杯飲料和一粒含有免疫抑製劑的藥物。在他們不知情的情況下，研究人員將藥物換成了安慰劑，發現被試的身體已經學會將喝飲料和白介素的減少生成聯繫了起來。白介素是我們免疫系統中的關鍵蛋白質，由大腦之外的許多細胞生成的。
克洛卡表示，像這樣的許多結果都表明，「 我們說的其實是一種神經生物學效應」 。
5. 社會學習
當被試看見其他病人在接受了安慰劑治療（如前文提到的電擊實驗）之後疼痛緩解了，他們會在與電擊機器連接在一起時，產生更強的安慰劑效應。[8] 6. 人類紐帶
腸易激綜合征（Irritable bowel syndrome）是一種非常難以治癒的疾病，患者會有難受的胃痙攣，而目前尚無有效治療方法。同時，醫生們仍不清楚其背後的生物致因。
這種病有時被稱為 「妄疾」 ，或是那種當其他的診斷都不服合時，才給出的診斷。 在2000年早期的時候，哈佛大學的泰徳·卡普查克和其同事開展了一項實驗[9]，旨在判斷一些常被忽略的感覺，如溫暖和同理心，能否讓患者感覺更好些。
在實驗中，206名被試被分成了三組。第一組被試接受了假的針灸治療，但是治療師不停地詢問患者的生活和煩惱，並在患者分享了他們的痛苦之後，對患者說：「 我能體會到腸易激綜合征給你帶來了多少痛苦」 ；第二組被試只接受了假治療，而且治療師並不怎麼和患者交流。 在第三組中的患者則是被放逐在等待治療的列表上。
○ 提供關懷的人能夠產生更強的安慰劑效應，這是冷漠的人所沒有的。
溫暖友好的針灸師能更好地緩解疼痛。該實驗總結道：「 這些結果表明，溫暖、同理心、交流和飽含積極期望的話語能顯著地影響臨床結局。」
○ 處在 「加強」 狀態之下的被試受到了提供關懷者們更多的關注，在為期三天的試驗之後，比起只正常參加治療的和處在等待列表上的被試，他們獲得了更好的臨床結果。| 英國醫學雜誌
這可能是安慰劑的最不為人知的元素了：安慰劑效應和藥丸本身沒有關係，而是和服用藥物的環境、給你藥片的人，以及儀式和與之相關的遭遇有關。
安慰劑的作用和局限
安慰劑似乎對癥狀有著極強的影響，而這影響力是處在肉體和精神之間模糊的邊界的。
在一份2010年發表的系統綜述中[10]，作者整理了202例安慰劑組與無葯組進行對比的藥物試驗，發現安慰劑組在疼痛、腹瀉、哮喘和恐懼症上有顯著的療效，但在吸煙、痴呆、抑鬱*、和焦慮上卻有著完全不同的結果。
（*關於抗抑鬱藥物的獨立文獻綜述發現安慰劑對比完全沒有治療，確實存在一定的效果。）
科羅拉多大學波爾得分校的托爾·瓦格（Tor Wager）說道， 「看起來安慰劑利用的是我們所進化而得的心理和大腦過程。舉疼痛為例，如果踩到了尖銳的東西，腳就會感到疼痛，那你會有什麼反應呢？如果你正在狂奔遠離危險，你肯定不會想要感受到這樣的疼痛，而是繼續前進。」
讓我們換一種方式來思考：安慰劑改變的是我們對待癥狀的體驗，而不是改變其內在的原因。
一份2011年的研究詳細闡述了這一思路[11]。在實驗中，哮喘病人被隨機分為三組：第一組接受吸入沙丁胺醇*治療，第二組吸入安慰劑，第三組接受的是假的針灸治療（即針在它們碰到皮膚之前即已收回），而第四組什麼也沒得到。該研究使用兩種標準來衡量病人們的肺功能：病人自我報告和客觀的肺功能檢查。
*沙丁胺醇（salbutamol），一種短效β2腎上腺素能受體激動劑，用作平喘葯。
如果我們專註於病人的自我報告，那麼我們會發現安慰劑、沙丁胺醇和假針灸具有同樣的效果。
然而客觀的檢查卻發現，只有沙丁胺醇能改善呼吸（使用用力呼氣量FEV作為肺功能測量指標）。
以上實驗並不意味著使用安慰劑的病人自報的癥狀改善毫無意義，對於大多數疾病，患者更樂意將疼痛消除。
「像癌症，甚至是心臟病， 所有這些能客觀測量的疾病都有不能【客觀測量】的要素在內。」卡普查說到。而這些癥狀才是使用安慰劑進行治療的最主要目標。
安慰劑只能改善大腦可以調控的癥狀。 「我們所能反射的生理過程是有限的。」米勒說道。舉例來說，我們不能反射出化療的治癌效果，因為我們的身體並不能產生治癌的化學物質。
有證據表明安慰劑確實可以在大腦中釋放出類嗎啡物質分子。
在過去的十五年里，科學家們觀察到安慰劑在腦中具有重要的作用，這是該領域內極其有趣的發現。
「當我開始學習安慰劑效應的時候，它看起來就像魔法一樣，因為在某種程度上，我們的大腦模擬了藥物反應，」 瓦格說道， 「在最近的15年里，神經科學家正一步步拉開帷幕，探索產生安慰劑效應的神經原理，而這是我們領域內最大的變化。」
研究人員發現，安慰劑能促進腦中的類嗎啡物質以及其他內啡肽（大腦中能減少疼痛的化學物質）的釋放[12]。還有研究表明：
- 如納洛酮[13]等能抵消類嗎啡物質效果的藥物，也可以抵消安慰劑效果，這表明安慰劑確實在大腦中固有的疼痛管理通路中起到作用。
- 中腦導水管灰質是大腦中負責疼痛管理的關鍵區域，在安慰劑的作用下，該區域的活動增加。而脊髓中感受疼痛的區域則在安慰劑的作用下活動減弱，這表明在安慰劑的作用下，我們疼痛的感覺和我們對它的感知都減弱了[14]。
- 然而，對於阿茲海默症的患者來說，安慰劑的效果就較不盡人意了，這或許是因為他們腦中負責調控對世界的主觀感受的額葉退化了。
瓦格說，我們對這一切過程的理解離真相還太遠。舉例來說，科學家們還未能完全理解大腦如何處理疼痛，在安慰劑效應中發揮作用的大腦區域同時也與情緒有著關聯，所以我們還不能知道安慰劑究竟是減弱了我們對疼痛的感覺接受，還是我們處理疼痛的過程。（此外，像在許多神經科學的研究中一樣，一個腦區可能會在某項實驗中 「發亮」，但是去理解這究竟是怎麼回事非常困難。）
瓦格說：「所以事實上，從這些研究中能總結出: 『安慰劑會影響我們對疼痛的感受』， 疼痛對我們來說有什麼意義呢？這就要取決於疼痛通過什麼通路產生，這對於安慰劑來說至關重要。」
哪怕你對人們說他們正在服用用於治療疾病的糖丸，他們也會覺得好多了。
在卡普查投入安慰劑效應研究的數十載光陰之中，有一樣事情總在不停的困擾著他：欺騙。長久以來，有關安慰劑的研究依賴於雙盲實驗，但這保證了科學嚴謹性的實驗卻讓病人們對真正在服用的東西一無所知。
「在5年以前，我就對自己說，『我實在是受夠了要用欺騙和戲弄別人的方式來做的研究了！』」 他說。
所以他想要親眼看看：在他已經告訴了病人他們在服用安慰劑的前提之下，他是否還能引發安慰劑效應呢？
他獨創的隨機對照試驗發現，給患者服用標註出來的安慰劑（經過醫生認證了的糖丸），能改善某些最難治癒的慢性病癥狀[15]，比如腸易激綜合征和腰間盤疼痛[16]。他不禁好奇，慢性疲勞這種難以定義、難以治癒但是讓人飽受煎熬的癥狀，是否會是未來研究的一個好的方向。
他說： 「我們的患者覺得這太瘋狂了，醫生們也覺得我們瘋了，不過我們還是義無反顧，也開始得到好的結果了。」
卡普查的研究給安慰劑效應增添了幾筆魔幻的色彩，舉例來說，他認為安慰劑效應並不需要病人們對未來抱有積極的期望才能發生。 他說，「我所有的病人在之前都至少都已經見過十個醫生了，他們對於痊癒這件事本來就已經不抱任何希望。」
克洛卡對於他的結果有另一番解讀，她認為信念和期望是不一樣的，所以儘管這些病人們對於藥丸是否有用已經不抱希望了，但是他們的潛意識裡或許仍在盼望著痊癒。
她說，這或許是因為，他們的身體知道服用藥物會帶來什麼樣的效果，而這樣的反射記憶已經紮根在他們的記憶深處了。這些記憶必然就是喚醒他們大腦中的止痛效果的期望，而他們並不需要知道整個過程是怎樣發生的。
也有醫生想知道，安慰劑的效果，是否也能整合到主流藥物之中呢。
在文章中我採訪到的研究者們都積極地認為，這些發現能夠用於臨床之中。我們未來還有很長的一條路要走，但是有許多發現相比其他卻非常容易就能實施。比如，我們可以從提醒醫生開始，告訴他們，變得熱情和體貼，就能很好地緩解病人的疼痛。
克洛卡想知道安慰劑效應是否能利用起來，讓無數患有慢性疾病的人們，能有服用低劑量的鴉片治療一樣的治療效果，卻不用承受後者帶來的低效和致命的危險[17]。
美國國立衛生研究院的米勒說，現在就將安慰劑作為處方來緩解疼痛和減少實際藥量還操之過急，舉例來說，大部分相關的試驗都是短時性的，而且被試都是健康的志願者而不是真正的病人。
他說：「我們仍處在迷霧之中，有太多東西我們還一無所知。」比如副作用：就像安慰劑可以模擬藥物一樣，它同樣也可以模擬副作用。 「 而我們還沒有做過類似的研究，來判斷我們是否能在減少副作用的障礙的前提下，保證一定的治療效果。」
卡普查認為，總體來說，科學家們長久以往都把安慰劑當作生產好藥物的道路上必須剷除的絆腳石，但是事實並非如此。 他說 ：「 安慰劑不過是藥物在其中暢遊的海洋罷了。我希望有一天能看到我的研究成果，將醫學的藝術變成醫學的科學。」
參考文獻：
[1] Pain. 2015 Dec;156(12):2616-26. doi: 10.1097/j.pain.0000000000000333. Increasing placebo responses over time in U.S. clinical trials of neuropathic pain.
[2] https://www.vox.com/science-and-health/2017/3/23/14987892/opioid-heroin-epidemic-charts[3] https://www.vox.com/science-and-health/2017/6/1/15711814/open-label-placebo-kaptchuk[4] Lancet Neurol. 2004 Nov;3(11):679-84. Overt versus covert treatment for pain, anxiety, and Parkinson"s disease.[5] Use of placebo controls in the evaluation of surgery: systematic review. BMJ 2014; 348 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.g3253 (Published 21 May 2014)[6] http://bmjopen.bmj.com/content/5/12/e009655[7] PLoS One. 2012; 7(11): e49477. doi: 10.1371/journal.pone.0049477. Placebo Effects on the Immune Response in Humans: The Role of Learning and Expectation[8] Pain. 2009 Jul;144(1-2):28-34. doi: 10.1016/j.pain.2009.01.033. Epub 2009 Mar 10. Placebo analgesia induced by social observational learning.[9] http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/articles/PMC2364862/pdf/bmj-336-7651-res-00999-el.pdf[10] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003974.pub3/abstract[11] Active Albuterol or Placebo, Sham Acupuncture, or No Intervention in Asthma. N Engl J Med 2011; 365:119-126July 14, 2011DOI: 10.1056/NEJMoa1103319[12] http://www.pnas.org/content/104/26/11056.full[13] Activation of the opioidergic descending pain control system underlies placebo analgesia. Published inNeuron, January 1970. DOI: 10.1016/j.neuron.2009.07.014 [14] http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273%2809%2900543-1[15] http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0015591#pone-0015591-g002[16] http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0015591#pone-0015591-g002[17] https://www.vox.com/science-and-health/2017/7/7/15792188/placebo-effect-explained
翻譯：何宗霖 校對/編輯：EON原文：The weird power of the placebo effect, explained來源：Vox
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