讀懂基因，更好的了解癌症

基因是什麼？

基因是細胞內的DNA（脫氧核糖核酸）片段，它指揮細胞的工作、何時生長、何時分裂。每個基因都是由一個特定的DNA序列組成，每個序列包含著合成特定蛋白質的基因編碼（指令），每個蛋白質在體內都有特定的工作或功能。每個人體細胞有大約25000個基因。

大部分的基因存在於染色體中。染色體是被包裹在一種叫組蛋白的特殊蛋白質上的一長串DNA。大多數染色體含有許多不同的基因。大部分人體細胞含有23對染色體：一對性染色體（女性為XX型，男性為XY型）加22對非性染色體，也叫做常染色體。精子細胞和卵細胞只含有一半的染色體。父母通過精子細胞和卵細胞將染色體傳遞給後代。每對染色體中的一條來自於母親，另一條來自於父親。這就是為什麼孩子會長得像父母，且有可能會患上特定的家族性疾病的原因。

細胞選擇性地利用它的基因，也就是說，它可以在適當的時刻打開或激活它所需要的基因，並關閉它不需要的其他基因。體內所有的細胞（除了卵子和精子）都含有相同的基因。不同細胞的差別之處在於他們打開了一些不同的基因並關閉了其他基因，這就是一些細胞如何變成肌肉細胞，一些細胞如何變成骨細胞的。一些基因始終保持活躍，合成細胞基本功能所需的蛋白質。其他基因則在他們的工作完成後關閉，並在有需要的時候重新激活開始工作。

顯性基因 VS 隱性基因

我們的大多數基因有2個版本（拷貝），分別來自父母。對一個基因的某些版本，如果只需要一個版本就可以表現出某種特性或疾病（遺傳學上這一特性），這些基因被稱為顯性基因。如果必須兩個版本有同樣的基因才能發現這個特性，它被稱為隱性基因。例如，棕色眼睛的基因是顯性的，而藍色眼睛的基因是隱性的。所以如果你從父母的一位遺傳到棕色眼睛的基因版本，而從另一位遺傳到藍色眼睛基因版本，你的眼睛會是棕色的。只有在你遺傳到2份藍色眼睛的基因版本（每個父母一份）時，你的眼睛才會是藍色的。這種分類也適用於基因突變。如果你只需要繼承一個版本的基因突變就患上某種疾病或綜合症，那麼它就被稱為顯性遺傳。如果你需要兩個版本的基因突變才會患上某種疾病或綜合症，那這就是隱性遺傳。

X-連鎖基因

X染色體上的基因有點不同。通常我們每個人都有2條性染色體。女性有兩個X染色體，而男性有一個X染色體和一個Y染色體。由於Y染色體含有不同於X染色體的基因，男性在X染色體上只有一份基因拷貝。一些疾病/狀況是由X染色體上的基因引起的。對於其中的一些疾病/狀況，如色盲，女性必須有2份色盲基因（每個X染色體各一份）才會是色盲。然而，對於一個男性來說，他只要在一份X染色體上擁有色盲基因就會是色盲。這種疾病和狀況被稱為X連鎖。X連鎖的狀況在男性中更常見。

基因的各種變化

基因突變

突變是指基因DNA的異常變化。DNA的基本組成是鹼基。鹼基序列決定基因及其功能。突變包括組成基因的鹼基的排列變化。在構成基因的數千個鹼基中，即使只是一個鹼基的改變也會產生重大影響。

基因突變在許多方面會影響細胞。有些突變阻止了蛋白質的產生。其他突變可能改變組成基因的蛋白質，使其不再以正常的方式工作或甚至可能根本就不工作。一些突變可能導致一個基因被打開，併產生比平常更多的蛋白質。有些突變沒有明顯的影響，但有些突變可能導致疾病。例如，血紅蛋白的特定基因突變會導致鐮狀細胞性貧血症。

細胞主要是因為基因突變而成為癌細胞。細胞常常需要許多次突變才成為癌細胞。突變可能影響控制細胞生長和分裂的不同基因。其中一些基因被稱為抑癌基因。突變也可能導致一些正常的基因成為被稱為癌基因的致癌基因。

我們大部分基因都有2個版本/拷貝，每份分別來自一對染色體中的一條。為了使基因完全停止工作並可能導致癌症，兩個拷貝都必須被「突變」淘汰。這意味著大多數基因需要2次突變才能使該基因完全停止工作。

突變的類型

有兩種主要的基因突變類型，遺傳性突變和獲得性突變：

遺傳性基因突變發生在形成胎兒的精子或卵子中。卵子受精後形成受精卵細胞，然後受精卵分裂成胚胎，後發展成胎兒。由於人體內所有的細胞都是由受精卵細胞發育而來的，受精卵中的這種突變會存在於體內所有細胞中（包括一些卵子或精子），傳遞給下一代。這種突變也稱為生殖系突變或遺傳突變，因為發育為卵子和精子的細胞叫做生殖細胞。遺傳性基因突變只是導致少數癌症的直接原因。

獲得性基因突變不存在於受精卵中，而是在生命中某個時間段獲得的。它發生在某個細胞中，然後傳遞給此細胞的所有新生後代。由於這種突變不存在於形成胚胎的精子或卵子中，所以並不能遺傳給後代。獲得性基因突變比遺傳性突變更常見，大部分癌症是由後天突變造成的。這種突變也叫做散發突變或體細胞突變。

基因突變和癌症

專家們認為細胞需要一次以上的突變才能發生癌症。然而，當有人遺傳了基因的異常拷貝時，他們的細胞就已經發生了一次突變。這使得細胞更容易（更快）的發生足夠的突變成為癌症。這就是為什麼對比同類型的非遺傳性癌症，遺傳性癌症往往發生在人們更年輕的時候。

即使你生來就擁有健康的基因，其中一些基因也會在你生命的過程中改變（突變）。這些獲得性突變導致了大多數癌症病例。一些獲得性基因突變可能是由我們接觸到的環境引起的，包括香煙煙霧、輻射、激素和飲食。其他獲得性基因突變沒有明確的原因，似乎是細胞分裂時隨機發生的。為了使一個細胞分裂成2個新細胞，它必須複製所有的DNA。DNA數量是如此的多，新的複製版本有時會產生錯誤（就像錯別字一樣），這導致了DNA的變化（突變）。每次細胞分裂，都是突變發生的又一個機會。隨著時間的推移，基因突變的數量不斷增加，這就是為什麼隨著年齡的增長，我們患癌症的風險會更增加。

細胞一直在發生基因突變。通常，細胞會檢測到突變並進行修復。如若不可修復，細胞則會產生指令讓其死亡，這個過程叫做細胞凋亡。但是，如果細胞沒有凋亡且突變沒有修復，這可能會導致人患上癌症。如果突變影響了參與細胞分裂的基因或一個通常會導致有缺陷細胞死亡的基因，癌症更有可能發生。

一些人因為遺傳了某些先天性基因突變，他們患癌風險很高。

外顯率

對顯性基因和突變，外顯率用來表示那些攜帶某個特性、綜合症或疾病的突變的比例。如果所有繼承這個突變的人都患上此疾病，它被稱為完全外顯。如果不是所有繼承這個突變的人都患上此疾病，它被稱為不完全外顯。一般來說，導致癌症的遺傳突變有不完全外顯率，即並不是每個遺傳這個突變的人都會患上癌症。部分是因為，儘管這個人在基因的一份拷貝上有一個突變，但是他或她需要獲得至少一次基因突變才能使該基因完全停止工作，導致癌症發生。不是每個人都有第二次突變，因此不是每個人都患癌症。不完全外顯也可能是因為，即使變異使得一個基因不再工作，產生癌症可能還需要其他因素。

高外顯率 vs. 低外顯率

基因突變會引起基因功能的巨大改變。他們甚至可能導致該基因的這份拷貝停止協作。當一個遺傳突變對基因功能的影響足夠大，以至於在大部分有這個突變的人群中引起疾病或明顯的問題時，這種突變稱為「高外顯率」。

腫瘤易感基因高外顯率的基因突變，會導致家庭中的很多人患上特定類型的癌症，這叫家族癌症綜合征。這些被認為只會導致一小部分癌症的基因突變在家族遺傳。例如，只有約1 / 5的家族性乳腺癌被認為是由高外顯率的基因BRCA1和BRCA2突變引起的。

然而，一些遺傳性突變似乎並沒有對基因功能產生很大的影響，也不會引起明顯的問題。這些突變被稱為「低外顯率。」低外顯率突變會通過微妙的方式影響患癌概率，例如激素水平、新陳代謝或其他影響癌症風險的因素。低外顯率的突變，以及基因變異被認為是導致大部分的家族遺傳性癌症風險的原因。

基因變異

人們也可以有不同版本的非突變基因。常見的基因差異稱為變異體。這些版本是遺傳的，存在於身體中的每個細胞。基因變異最常見的類型是基因中只有一個鹼基（核苷酸）改變的變異。這些被稱為單核苷酸多態性（SNPs，）。據估計每個人的DNA中有數以百萬計的單核苷酸多態性 SNPs。

其他類型的變異比較少見。許多基因含有不斷重複的鹼基序列。一種常見類型的變異涉及這些重複的數目的變化。

有些變異對基因的功能沒有明顯的影響。另一些變異則會以微妙的方式影響基因的功能，例如使它們稍微活躍一些或不活躍一些。這些變化不會直接導致癌症，但可以通過對如激素水平和新陳代謝的影響使人更容易患癌症。例如，一些基因變異影響雌激素和孕激素的水平，這會影響乳腺癌和子宮內膜癌的風險。還有一些基因變異可能會影響香煙煙霧中毒素的分解，使人更容易得肺癌和其他癌症。

基因變異對於會影響癌症風險的疾病，比如糖尿病和肥胖，也有著重要影響。

變異和低外顯率的突變在某種程度上是相似的。兩者間主要的不同是它們發生的概率不同。基因突變是較為罕見的，而基因變異相對常見。

不過，由於這些變異是常見的，有人可能有許多變異，他們的效果可能會疊加。研究表明，這些變異，連同低外顯率的突變，可影響癌症風險。這也可能是家族遺傳性癌症風險的很大一部分原因。

改變細胞基因和基因活性的其他方式

雖然你身體的所有細胞都含有相同的基因（和DNA），但是不同的基因在某些細胞比在其他細胞中要活躍。甚至在某些細胞中，有些基因有時活躍，而其他時間則不活躍。在這種情況下，基因的開啟和關閉不是基於DNA序列的改變（如突變），而是通過稱為表觀遺傳改變的其他方式進行。

DNA甲基化：在這種類型的表觀遺傳改變中，一種叫做甲基的分子附著在某些核苷酸上。這改變了DNA的結構，使基因不能啟動其編碼蛋白質的過程（這個過程稱為轉錄）。這基本上相關於關閉了基因。在腫瘤易感基因的一副拷貝有突變的一些人中，該基因的另一份拷貝因為甲基化變得不活躍，而不是因為突變變得不活躍。

組蛋白修飾：染色體是由被組蛋白包裹著的DNA構成。組蛋白可以通過加入（或減去）乙醯基而改變。添加乙醯基（乙醯化）可以激活（打開）的染色體的一部分，而把它們帶走（脫乙醯化）可以使其不再活躍（關閉它）。甲基化也可用於激活和停用染色體部分。組蛋白也可以通過添加或減去甲基組（甲基化和去甲基化）而改變。雖然異常的組蛋白修飾不會導致癌症，但改變組蛋白修飾的藥物可以通過幫助激活控制細胞生長和分裂的基因來治療癌症。

RNA干擾：RNA（核糖核酸）是細胞內重要的中間步驟，它允許基因編碼蛋白質。但是一些小分子RNA可以附著在其他RNA片段上，或甚至是影響組蛋白或DNA本身，來影響基因的表達。研究人員正在研發一種藥物，通過RNA干擾影響癌細胞中的異常基因。

致癌基因和抑癌基因

在癌症中發揮主要作用的兩種基因是致癌基因和抑癌基因。

致癌基因

原癌基因通常是幫助細胞生長的基因。當一個原癌基因發生突變（改變）或它有太多份拷貝，使得其毫無必要的永久打開或永久激活時，它就變成了一個「壞」的基因。當這種情況發生時，細胞生長就會失去控制，從而導致癌症發生。這個壞基因被稱為致癌基因。

把一個細胞想像成一輛汽車可能會有助於理解。想要汽車正常的工作，就需要有各種方法來控制它的速度。原癌基因的作用就像油門，它幫助細胞生長和分裂。致癌基因就好像被卡住的油門踏板，導致細胞分裂失控。

一些癌症綜合征是由導致致癌基因被打開（激活）的原癌基因的遺傳突變引起的。但是大多數致癌基因導致癌症的基因突變是由後天獲得的，而不是遺傳的。他們通常以如下方式激活致癌基因：

• 染色體重排：染色體的變化使一個基因緊挨另一個基因，這使的一個基因激活另一個基因

• 基因複製：有額外的基因拷貝，這可能導致它過多的產生某種蛋白質

抑癌基因

抑癌基因是延緩細胞分裂、修復DNA錯誤或告訴細胞何時死亡（即細胞凋亡或程序性死亡）的正常基因。當抑癌基因不能正常工作時，細胞就會失去控制，從而導致癌症。

抑癌基因就像汽車上的剎車踏板。它通常防止細胞分裂太快，就像剎車阻止汽車開得太快一樣。當基因出了問題，比如基因突變，細胞分裂就會失控。

致癌基因和抑癌基因的一個重要區別是：致癌基因是由原癌基因的激活（啟動）引起的，但抑癌基因在原癌基因失活（關閉）時導致癌症。

在一些家族性癌症綜合征中發現了抑癌基因的遺傳異常。他們導致某些類型的癌症在家族中遺傳。但大多數抑癌基因的突變是後天獲得的，而不是遺傳的。

例如，超過一半的癌症中都發現了TP53基因異常（編碼p53蛋白的基因）。該基因的獲得性突變出現在很多的癌症中。

後續我們講講述腫瘤易感基因的檢測，包括哪些人需要做這些檢測，如何解讀結果，檢測結果陰性陽性有都是怎麼回事，結果陽性如何應對和處理等等信息。敬請期待。

參考資料：

----更多文章請到尚方慧診講腫瘤 - 知乎專欄；更多回答請看尚方慧診 - 知乎

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