紅斑狼瘡治療的新王者之劍：霉酚酸酯

霉酚酸酯發現的歷史很久遠。1896年從青黴菌培養基里分離出的一個可以抑制真菌繁殖的物質，清除了它就可以讓青黴菌自然增長。但該物質的具體化學結構一直到1952年才被弄清楚，此後在1969年實現了人工化學合成。然而霉酚酸酯難溶於水，很難在胃腸道被人吸收，為了解決這個問題藥物化學專家們幾經努力通過把霉酚酸酯跟嗎啉乙醇合成，組成了嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）。這樣可以相對容易被口服吸收，然後在肝臟重新分解為霉酚酸酯來治療疾病。經這番波折，嗎替麥考酚酯正式在世界上市要到1995年，在中國上市時間是1997年。

（青黴菌培養基里分離出霉酚酸酯）

嗎替麥考酚酯（霉酚酸酯）是一個抗代謝藥物。可以讓B細胞產生抗體的能力下降，而且還有一個遠期心血管保護機制：抑制血管平滑肌增殖。這個作用可能導致它不能被孕婦使用。但也因此而可以很好的保護心血管、保護腎臟組織，減少動脈粥樣硬化風險等等。

必須提醒的是，由於部分人因為先天性抗體缺陷後繼發了紅斑狼瘡，如果這時用嗎替麥考酚酯治療，由於它抑制B細胞產生抗體，那病人的抵抗力會進一步急劇下降，從而帶來嚴重的感染。這可能是國內不少醫生髮現嗎替麥考酚酯帶來嚴重感染的原因（此後將擇期推出「免疫缺陷與自身免疫性疾病」）。正由於這樣的嚴重感染病人出現，導致很多醫生在使用嗎替麥考酚酯時的劑量不足。這種劑量不足導致一些本可以受益的病友沒有得到充足劑量而療效欠佳。

（紅斑狼瘡病友的長期壽命取決於治療時的心血管保護是否到位，霉酚酸酯的心血管保護作用很肯定）

1997年南京軍區南京總醫院成功使用嗎替麥考酚酯治療了1例重症的頑固性紅斑狼瘡病友。該病例在東北某醫院治療時使用了環磷醯胺衝擊、硫唑嘌呤口服等，但病人並發感染，血肌酐上升進入腎衰，情況危殆。進入南京軍區南京總醫院後，考慮到患者嚴重感染，停所有免疫抑製劑，激素減量到10mg每天。積極抗菌治療，但效果不顯。經驗性考慮存在結核感染，在沒有化學檢驗支持下（當年技術有限）果斷予以抗結核治療。抗結核等治療後患者體溫逐漸正常。

同時考慮尿量明顯減少、存在腎功能衰竭而予以床旁血液凈化支持。在這樣危急時刻仍堅定得予以了腎臟穿刺檢查，從而證實患者不但有感染（合併結核感染），還有狼瘡腎炎活動。

在患者抗感染、抗結核治療後體溫正常後，南總醫院果斷予以嗎替麥考酚酯1.5g每天口服，潑尼松30mg每天。經上述治療6周後患者尿量逐漸增加到1500ml以上，血肌酐顯著下降，從而擺脫血液凈化支持治療。追蹤8年以上患者情況穩定好轉。

（狼瘡腎炎帶來急性腎衰、血液凈化支持治療很重要）

嗎替麥考酚酯治療的成功經驗鼓舞了當時中國醫學界。南總醫院在2000年發表了單中心的嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）與環磷醯胺（cyclophosphamide，CYC）對比治療紅斑狼瘡效果的報告。對一些重症的狼瘡腎炎患者，採用環磷醯胺的「一月一次大劑量注射」對比口服嗎替麥考酚酯，共治療6個月。其結果是：尿蛋白及尿RBC減少超過基礎值的50%者，MMF組分別佔69.6%及 91.3%；CYC組分別為47.8%和65.2%。尿蛋白轉陰和血尿消失率MMF組分別為34.8%、43.5%；CYC組則分別為21.7%和 39.1%。做腎臟活檢對比，MMF也遠遠優於CYC。

2002年，中國解放軍總醫院、北京協和醫院、中日友好醫院聯合發表了多中心的前瞻性隨機對照試驗報告。該實驗仍觀察6個月。MMF 1.0g---1.5g誘導口服3個月後減量維持3個月。而CYC是每2周注射0.6g，共6個月。其結果是MMF略微優於環磷醯胺，但統計學上認為沒有明顯差異。

這兩個試驗的差別在於：

1，南總的MMF劑量（1.5--2.0g）比北京的多中心劑量大（1.0---1.5g）。

2，南總患者有腎臟病理結果，北京的多中心沒有。

3，南總的環磷醯胺是每個月一次，而北京的是每2周一次。

實際上在2001年在世界著名的《新英格蘭》雜誌發表了「香港---廣州」試驗。該實驗持續了12個月。一邊是環磷醯胺口服6個月後繼續6個月硫唑嘌呤口服，另一邊是口服嗎替麥考酚酯12個月。其結果是兩者療效沒差別，但嗎替麥考酚酯組的副反應更少。

綜合上述試驗以及目前的共識，環磷醯胺即便療效不亞於MMF，但其性腺損傷風險是遠遠超過MMF。尤其是在中國，環磷醯胺的「一月一次大劑量注射」方案是明確劣於口服MMF！而環磷醯胺的「一次低劑量但高密度給葯」的性腺損傷等副反應更加突出。

因此，綜合療效副反應對比。筆者的個人推薦如下：對於極危重症的狼瘡，推薦環磷醯胺的「一次低劑量但高密度給葯」方案，但病情控制後及早換為MMF。對於一般重症狼瘡首選MMF，除非療效不顯，則再考慮環磷醯胺的「一次低劑量但高密度給葯」，一旦顯效，儘可能維持不超6個月的情況下再換為MMF治療。

筆者個人推薦跟美國風濕病學會、歐洲抗風濕病聯盟、uptodate資料庫的差別在於：

1，強調極危重症的狼瘡而言，環磷醯胺的「一次低劑量但高密度給葯」方案更好。這點參考北京協和的經驗。

2，一般重症狼瘡而言，環磷醯胺的「一次低劑量但高密度給葯」方案跟口服MMF是等同地位。而不是國際上認為的環磷醯胺的「一月一次大劑量注射」方案=口服MMF=環磷醯胺的「一次低劑量但高密度給葯」方案；這點來自中國的多個臨床研究支持我的判斷。

儘管來自美國的研究認為環磷醯胺的「一次低劑量但高密度給葯」=環磷醯胺的「一月一次大劑量注射」。但就如我在《漫談紅斑狼瘡治療：狼瘡腎炎（上）》所述的那樣，中國人的一般性中重症狼瘡的療效來看，環磷醯胺的「一次低劑量但高密度給葯」=口服嗎替麥考酚酯＞環磷醯胺的「一月一次大劑量注射」。我們知道對於極其危重的狼瘡患者是無法做臨床對照試驗的！而來自北京協和醫院的經驗告訴我們，環磷醯胺的「高密度給葯」的搶救價值不是嗎替麥考酚酯能替代的。實際上，筆者看到的來自《新英格蘭》的病例報道來看，美國的一些風濕病學術中心仍把環磷醯胺的小劑量每日口服作為極危重症狼瘡治療方案之一。這點中國、美國驚人一致。

2008年左右，羅氏公司宣告停止在非器官移植領域推廣嗎替麥考酚酯治療。據說是因為在中國治療紅斑狼瘡的臨床試驗中有幾例患者死於嚴重感染。不過該試驗時嗎替麥考酚酯的劑量用到了2.0g到3.0g。考慮到中國人體質跟歐美人的差異，該劑量在歐美可行，但放到中國人身上，如此大的劑量顯然會帶來更高的嚴重感染死亡風險。羅氏公司考慮到學術界已經廣泛認可嗎替麥考酚酯的療效，自己再砸錢做學術研究推廣就沒多大意義，從而宣告停止做相關推廣。

這麼多年過去，中國醫學界對嗎替麥考酚酯的捧新熱情在消退，嗎替麥考酚酯帶來的感染風險越來越多的被報道，醫生們開始更保守劑量使用嗎替麥考酚酯。這點或許跟先天性免疫缺陷患者相對容易罹患紅斑狼瘡有關。基於這個理由，筆者個人認為對普遍狼瘡病友人群採用過低劑量並不妥當。

在中國，狼瘡治療的捧新明星是他克莫司（Tacrolimus）、利妥昔單抗。此後擇期推出關於環孢素/他克莫司、利妥昔單抗的文章。