耐葯菌的那些事
還是題外話
《三國志》的魏書——方技傳中有這麼一段：「府吏兒尋、李延共止，俱頭痛身熱，所苦正同。佗曰：」尋當下之，延當發汗。「或難其異，佗曰：」尋外實，延內實，故治之宜殊。「即各與葯，明旦並起。」講的是華佗給兩個相同癥狀的病人看病，採用不同的方式治療，結果藥到病除。
我引用了這段話當然不是為了說明華佗醫術精湛，而是想說明一下病人的個體差異。在我發布第二篇關於手足口病的文章當天，就看到了手足口病患兒家屬因不滿醫生不按其百度的方法治療而捅傷醫生的新聞。其實類似這樣的傷醫事件屢見不鮮，著實讓人痛心。我一直堅信專業的事情交給專業的人來做，醫生治病是針對的是個體，即使是同一種疾病，具體到每個人都會有不同的治療方案，所以請不要用你花幾分鐘百度來的結果去質疑一個在臨床學習和實踐了數年甚至數十年的醫生。
在知乎上，我也時常被邀請回答有關疾病治療的問題，一方面我學的是基礎醫學，疾病診療我真的是一竅不通；另一方面，當我們發生疾病，尤其是比較嚴重的疾病時，我們首先想到不應該是去醫院求助醫生么，哪有在網上簡單搜索一下就能把病治好的？所以，疾病預防是可以科普，也需要科普的，疾病治療怎麼科普？其專業性本身就和普通人拉開了距離，普通人想要真正的了解，是需要花費大量的時間和精力，這也是為什麼有些人會「久病成良醫」。
保持溝通，加強交流，互相體諒，可能是目前患者和醫生都需要做到的。順便再歪一句，我們搞疾病預防的也需要和臨床醫生、醫院多交流和聯繫，才能把公共衛生事業做好。
正文
在構思第三篇的時候，突然想把傳染病的內容放一放，來講講耐葯菌。
提起耐葯菌，相信大家都不陌生，不知道從何時起，我們的耳朵里就被新聞媒體里扔進了各種如「耐葯菌」，「超級細菌」，「無葯可治」等令人畏懼、沮喪的字眼。尤其是最近又有新聞提到了「北京霧霾檢測出耐葯基因」，更是引起了大家的廣泛關注。
那麼，耐葯菌到底個什麼東西？耐藥性是怎麼產生的？今天我們就來說說它。
不過在說之前，希望大家可以直接戳世界衛生組織的鏈接——小測試：您對抗生素耐藥性了解多少？，先看看自己對抗生素和耐葯菌了解多少，又有多少誤解。
什麼是耐葯菌？抗生素又是啥？
廣義上來講，凡是具有抗生素耐藥性的微生物如細菌、真菌等，我們都可以稱之為耐葯菌。而細菌產生耐藥性就是指該細菌能夠抵抗某種抗生素的殺菌作用。
自然界中有許多微生物比如黴菌、放線菌等，就能分泌抗生素，也得益於此，原本正在研究溶菌酶的弗萊明在偶然間發現了青黴素。這一發現開啟了人類抗感染治療的新篇章，其他的科學家們在短短的二十年的時間裡又相繼發現了鏈黴素、氯黴素和紅霉素等，並且能夠大規模的提取和生產抗生素，並將之用於治療感染性疾病。
我們目前使用的抗生素種類繁多，一般按照其殺菌機制的不同來進行分類：
1.β-內醯胺類：眾所周知的青黴素就是屬於這一類，頭孢菌素類的抗生素也屬於這一類；
2.大環內脂類：比如紅霉素、阿奇黴素等；
3.喹諾酮類：比如環丙沙星、氧氟沙星等；
4.氨基糖苷類：比如鏈黴素，卡那黴素，慶大黴素等；
5.糖肽類：萬古黴素，替考拉寧等，這些抗生素在臨床上常作為革蘭氏陽性菌尤其是葡萄球菌、腸球菌和肺炎鏈球菌所致嚴重感染的最後防線。
此外，還有四環素類，氯黴素類等等其他種類的抗生素，在這裡就不一一列舉了。不同種類抗生素的殺菌機制也不盡相同，如果要一個個詳細講的話，今天這篇文章可能就講不了別的東西了，所以，我們今天還是主要講細菌耐藥性，抗生素的作用機理我就不作進一步說明了。
耐葯菌是如何產生的？
細菌的耐藥性一般分為兩類：固有耐葯和獲得性耐葯。
固有耐葯，就是該細菌本身的天賦技能，與生俱來的，只要是這種細菌就都有，比如革蘭氏陰性菌天生就對青黴素不敏感。而銅綠假單胞菌則天然對很多抗生素耐受。所以我們使用抗生素會避開細菌的天賦優勢，選擇從它們的弱點下手。
獲得性耐葯，則是細菌後天通過一些途徑學習得到的技能，同一種細菌未必都有，但是可以互相學習獲得，甚至可以從其他種類的細菌身上習得。這個特性才是讓我們原本有效的抗生素起不到效果的關鍵所在。
理論上講，在一定條件下，任何細菌都可以獲得耐藥性。那麼，哪些細菌容易成為耐葯菌呢？首當其衝的，是我們人體攜帶的正常菌群（Normal Flora）。
如果把人體比作一個住宅小區的話，那麼在人體各部位定植的正常菌群就是這個小區的居民，他們一般居住在人的皮膚、鼻咽上呼吸道、腸道、泌尿生殖道和結膜等部位。正常情況下大家彼此相安無事，居民們除了按時交納水電物業費之外，還能在小區安全受到威脅的時候幫助小區保安（人體的免疫系統）抵抗外來的致病菌。
一個例子——正常菌群的作用：有研究者先用鏈黴素來降低實驗動物攜帶的正常菌群的數量，然後用耐鏈黴素的沙門菌去感染動物。在使用鏈黴素之前，需要百萬數量級的細菌才能引起動物的腸道癥狀，而在降低正常菌群數量後，10個不到的細菌就能引起感染。
但是，當人體小區的保安們消極怠工時，這些原本老實的居民們就可能會萌生歪念，開始興風作浪了。即在人體免疫力降低或者正常菌群離開了它原本定植的地方進入到人體其他部位時（如血液等），正常菌群也會致病。不過，這種情況最常發生在醫院的住院病人身上，尤其是在重症監護室中，因為這些病人受到其他疾病的困擾，自身免疫力低下，即使是原本的正常菌群也極有可能造成威脅。
一個名詞——醫院感染：是指住院患者在入院時不存在也不處於潛伏期而在醫院內因病原體或其毒素造成的局部或全身性感染。對大多數細菌性感染而言，是指患者入院48小時後獲得的感染。
但這還不是最可怕的事情，最可怕的這些正常菌群更容易獲得耐藥性。目前耐葯比較嚴重的幾種細菌如金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸桿菌等，也是引起醫院院內感染的主要元兇，那麼它們為什麼容易獲得耐藥性呢？我們來看下面這張圖。
一個事實——天然存在的耐藥性：耐藥性作為細菌的一種表型特徵是天然存在的，就好比我們不同的人，有高矮胖瘦的區別，當然，具備耐藥性的細菌在正常條件下數量是很少的，因為這個表型並不能幫助細菌獲得生長優勢。
而在抗生素造成的生存壓力消失之後，大多數細菌都會逐漸丟失耐藥性。但是，如果這些細菌長期處在抗生素的篩選壓力之下時（比如在醫院，養殖業等），那麼這些細菌最終都會成為耐葯菌，而隨著這些耐葯菌的不斷傳播，就會成為威脅我們健康的一個潛在隱患。
耐葯菌是如何傳播的？
通過醫療途徑產生和傳播耐葯菌已經是大眾所熟知的一個途徑，但是在畜牧養殖業濫用抗生素的嚴重性可能還在被我們所忽視。為了治療或者預防飼養動物發生疾病，我們往往會使用抗生素，這樣做的結果是讓動物攜帶的細菌獲得耐藥性，比如沙門氏菌、空腸彎麴菌等。而這些耐葯菌同樣也會經過肉食或者其他農副產品傳遞給人類，並會在特定情況下導致人體發生疾病。此外，動物攝入的殘留的抗生素還可能通過動物的排泄物等途徑污染周圍環境的土壤、水源等，對環境中存在的細菌造成影響。
2015年中科院地球化學研究所的應光國團隊發表於《環境科學與技術》的一篇研究文章曾引起廣大新聞媒體的爭相報道，因為文中給出了一個涵蓋全國58個流域的抗生素污染地圖。
上圖中圖A顯示的我國每年排放到每個流域的抗生素總量，圖B為每個流域的排放密度。就抗生素年排放總量而言，洞庭湖是排放量最大的，高達3440噸。黃河、淮河、揚子江也是排放量最高級別的流域，都超過了3000噸，而污染這些流域的含較高濃度抗生素的污水也主要來自於水產養殖業和製藥工業。同時，文中還給出了我國和其他幾個發達國家全年抗生素用量的比較，見下表。
這也是第一篇對我國抗生素用量和排放情況進行綜合分析的科研文章，而目前我國至今沒有每年各類抗生素使用量的官方報告。抗生素污染環境會使得耐葯菌的分布範圍進一步擴大，也許有一天，不僅僅是我們人體的正常菌群全是耐葯菌，我們所能接觸到細菌可能都將成為耐葯菌。
耐葯菌的現狀
雖然弗萊明早在1929年就發現了青黴素，但青黴素直到十幾年後才開始大規模生產和應用。可是到了20世紀60年代就出現了耐甲氧西林葡萄球菌，80年代以後細菌耐藥性逐步升級，從革蘭氏陰性菌發展到革蘭氏陽性菌，細菌產生的β-內醯胺酶（可使抗生素失效的酶）從普通酶發展到超廣譜酶。雖然目前應用於臨床的抗生素已不下200種，而且仍以平均每年10種以上的速度在增長，但是抗生素的研究與開發速度卻遠遠跟不上細菌的耐葯速度。
一個注釋：圖表裡出現了廣泛耐葯和泛耐葯這兩個名詞，不是我少打了一個字，而是表示了細菌不同的耐葯程度。
廣泛耐葯：細菌對常用抗生素幾乎全部耐葯，革蘭氏陰性菌除了多黏菌素和替加環素，革蘭氏陽性菌除了糖肽類抗生素和利奈唑胺。
泛耐葯：細菌對所有常用抗生素耐葯。
來自我國細菌耐葯監測網（CARSS）2015年的報告顯示，全國平均耐葯率，耐紅霉素肺炎鏈球菌為91.5%，耐第三代頭孢黴素的大腸桿菌為59.0%，耐三代頭孢菌素的肺炎克雷伯菌為36.5%，耐碳青黴烯類的鮑曼不動桿菌為59.0%。而2015年來自歐洲疾病預防控制中心的數據顯示，多重耐葯細菌的檢出率在歐洲各國有著不小的差異。（報告中圖比較多，我僅選取兩張有代表性的貼出，文末有出處。）
面對耐葯菌我們該如何應對？
耐葯菌造成的危害是不可小覷的。據美國疾病預防控制中心估計，美國每年因耐葯菌引起的病例超過200萬例，並最終導致死亡的人數超過23000人。而細菌耐藥性如此嚴重，很大程度上歸結於抗生素的不當使用。抗生素的不當使用，其危害也不僅僅是產生耐葯菌，還可能引起人體正常菌群的失調，使不良反應增多，甚至還會對人體的皮膚黏膜、免疫系統和其他重要器官造成損害。
做好抗生素的管理和合理使用，不僅僅需要醫療機構和醫生的恪盡職守，同時也需要國家和政府加強工業、農業和衛生等多個方面的管理，才能有效的遏制細菌耐葯情況的進一步惡化。
而作為我們普通人，還是要儘可能按照醫囑來使用抗生素類藥物，不要自行購藥用葯。另外，我們人體的保安雖然不是萬能的，但是它們每天都在兢兢業業的工作，幫助我們抵禦外來病原的入侵，所以當我們遇到一些小病小恙時，還請相信它們的能力，輔助它們完成自己的職責，不需要上來就用殺手鐧。長此以往，這些保安們也會懈怠的。
結語
在文章開頭部分我提到了很多類抗生素，而細菌針對每一種抗生素起碼都有兩種以上的方法來產生耐藥性。我研究生三年只不過研究一種細菌的一種耐葯機制，猶覺得如管中窺豹，只得一斑。由此可見細菌耐葯機制的複雜和多樣，因此我也打消了在文中深入介紹細菌耐葯機制的想法，一次說太多東西，可能大家更加抓不住重點了。
大家只要能夠意識到耐葯菌的危害，能夠意識到不要隨意使用抗生素，要遵照醫生的囑咐來使用藥物，那麼這篇文章的基本目的也就達到了。
寫於2016年年末，願我家的小元寶能健康成長，也祝願大家在2017年能夠健康快樂！
耐葯菌和抗生素知識的進階閱讀
1.About Antimicrobial Resistance， 美國疾控中心（文中圖2、3、5的出處）；
2.Surveillance and Control of Antibiotic Resistance in the Mediterranean Region，聖心天主教大學（文中圖6、7 的出處）；
3.《Medical Microbiology》Baron S, editor.——Chapter 6 Normal Flora（圖1出處）；
4.《WHO Model Prescribing Information — Drugs used in bacterial infections 》，醫生朋友們有興趣可以閱讀一下；
5.Comprehensive evaluation of antibiotics emission and fate in the river basins of China: source analysis, multimedia modeling, and linkage to bacterial resistance.中科院地球化學研究所（圖4出處）；
6.2015年全國耐葯監測報告，全國細菌耐葯監測網（CARSS）。
另外，再推薦一本科普讀物——《消失的微生物》。
額外的徵募
一個人的力量畢竟有限，要想把科普做好，就需要有廣大志同道合的人一起努力，特在此招募有意願的人成為專欄的編輯，或者歡迎在業餘時間想做做科普的人寫完文章來投稿，以此來提升專欄的專業水平和更新速度。有意者可私信與我聯繫。
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