韓啟德：癌症篩檢和控制疾病危險因素能減少疾病嗎？
撰文 | 韓啟德（中國科學院院士、全國政協副主席、中國科協名譽主席）
製圖 | 鏑次元
責編 | 程莉
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一個多世紀以來，醫療技術取得了巨大進步。診斷技術從X射線檢查到CT、磁共振、PET，使得醫生能夠看到身體內部很多結構及其病變，實驗室檢查能夠協助發現很多病理狀態下的生化與細胞學改變乃至基因變化；預防領域從疫苗的誕生到人類徹底消滅天花；治療藥物從磺胺葯、抗生素的發現到每年數百種化學合成藥或生物製劑的批准上市；外科手術從麻醉劑和消毒技術的應用到人工呼吸機和心肺體外循環機發明後手術範圍的擴大，再到器官移植、微創手術的廣泛應用。醫療技術的進步使得許許多多原來不知道的疾病得到診斷，原來令人束手無策的疾病得以治癒，人類健康水平大幅度提高。但醫學科技進步如此之大，如此之快，以致人們來不及思考進步中帶來的很多問題，常常忘記醫療的根本目的，忘記自己從哪裡來，要往哪裡去。同時，隨著人類對傳染病的有效控制，慢性病已經成為人類的主要死因，而通過控制危險因素預防疾病發生，以及通過篩檢爭取對癌症早發現、早治療，是目前人類應對慢性病的重要手段,本文就這兩方面的問題做一些思考，並提出相應的建議。
1對疾病危險因素的控制
每一種疾病（特別是慢性病）都有一定的發病概率，如果某些因素能夠使群體中這種疾病的發病概率提高，就稱之為危險因素。而控制了這些危險因素，這種疾病在人群中的發生率就能降低。一個典型的例子是，在20世紀後半葉，美國通過研究確認高血壓、高血脂和吸煙是心腦血管疾病的三大危險因素，進而下力氣控制這三個危險因素，當這三個危險因素都得到了比較好的控制後，美國心腦血管疾病發病率則有了明顯的下降。
由於慢性病對人類健康影響日益增大，人們越來越重視影響慢性病發生的危險因素，越來越多的危險因素被發現，並採取相應措施控制這些因素，包括廣泛使用藥物。這些控制措施到底效果如何呢？下面，筆者重點以高血壓和高膽固醇血症的控制為例談談對當前疾病危險因素控制的一些思考。
高血壓是疾病嗎？這是一個比較複雜的問題。就高血壓者體內存在的病理改變而言，可以說是疾病；但多數高血壓者長期並沒有不適感覺，常常到發生冠心病或腦卒中的時候才出現明顯的臨床癥狀，而人們對高血壓的關注也主要是因為冠心病和腦卒中這樣的嚴重後果，因此高血壓在概念上更加接近冠心病和腦卒中的危險因素。
高血壓需要治療嗎？大量的研究證明，控制血壓可以降低25%～30%心腦血管事件的發生率，所以就人群而言，針對高血壓給予治療肯定是有益的。但要想一想當把降低30％的心腦血管事件危險性的結論用到個體時是什麼含義。降低30%是一個相對概念，從100%降低到70%，是30%的降低，從1%降低到0.7%，也是30%的降低。就我國40歲以上的高血壓人群而言，10年心腦血管事件（心肌梗死和腦卒中）的發生率最高約在15%左右。降低30%的發生率，即由15%降為10.5%。也就是100個40歲以上高血壓者服用降壓藥物控制血壓，在10年內只有4個～5個人因為服用抗高血壓藥物而避免了心肌梗死和腦卒中的發生，另外，95個～96個人用不用藥結果是一樣的。再考慮到高血壓治療藥物的副作用和服藥的經濟負擔，作為個人是選擇治療還是不治療呢？
除了高血壓外，已有研究表明高膽固醇血症也與冠心病和腦卒中的危險性相關[3]，因而專家認定如果通過限制飲食仍然不能把血液膽固醇水平降為正常者，需要服用降脂葯控制。對此，再來看一組研究，1998年美國空軍/德克薩斯冠狀動脈硬化預防研究表明，治療組將平均血膽固醇水平由228mg/dl降到184mg/dl，結果5年內心血管事件發生率由對照組的5%降到了3%，證明控制血膽固醇水平的臨床意義[4]。但當這樣的結果落到個人時，是什麼含義呢？就是每100個血脂輕度升高的人服用降脂葯，只有2人受益。如果按此結果推算到終身服藥（該研究人群平均58歲，按平均期望壽命82歲計算，持續服藥24年），該研究估計，每100個血脂輕度升高者，不降脂治療會有22人發生心血管事件，降脂治療會有14人發生，說明78人用不用藥都不會發病，14人用不用藥都會發病，只有8人會從終身服藥中受益[4]，因此屬於過度診斷。
?高膽固醇血症標準改變對發病人數的影響
從上述例子中可知，當前針對危險因素進行干預的實際結果是，只有極少數人從干預中受益，其中有些人反而因副作用而損害健康。究其原因，當前這些危險因素的「危險性」並不高，針對這樣的危險因素進行治療實在像是在執行「寧可錯殺百人，不可錯放一人」的做法，效率當然是很低的。問題是誰也無法排除自己是否屬於不能「錯放」的那個人。
2對癌症的篩檢
癌症也是慢性病，這已經成為醫學界的共識。對癌症的危險因素尚不如心腦血管疾病那麼確定，目前普遍採用的策略是通過篩檢企求早發現、早治療，從而提高治癒率，降低死亡率。實際結果怎樣呢？筆者僅就幾種癌症篩檢的情況舉例說明。
PSA指標在20世紀80年代中期以後得到廣泛應用，現在很多發達國家包括日本都將PSA作為前列腺癌篩檢的指標。美國有一項前列腺、肺、結直腸和卵巢癌（prostate,lung,colorectal and ovarian,PLCO）篩查研究，在76685例55歲～74歲男性中，篩檢組38340人，每年檢測一次PSA加直腸指診；對照組38345人，不做任何篩檢。92%的人完成了10年隨訪，57%的人完成了13年隨訪。結果顯示，篩檢組發現前列腺癌108.4例/萬人年，對照組發現97.1例/萬人年，篩檢組較對照組多檢出了12%的患者；但死於前列腺癌的患者在篩檢組為3.7例/萬人年，與對照組的3.4例/萬人年沒有統計學顯著差異[5]。這一研究說明，採用PSA加直腸指診作為指標來篩檢前列腺癌是沒有意義的。不過歐洲前列腺癌隨機篩查研究（European randomised study of screening for prostate cancer,ERSPC）研究的結果有所不同。他們研究了182000名50歲～74歲男性（162243人年齡為59歲~69歲），其中72890人每4年做一次PSA檢查，其餘為對照組，不做檢查。平均9年隨訪中，累積發病率在篩檢和未篩檢人群分別為8.2%和4.8%，有顯著差異，而且篩檢組的死亡率相對下降了20%（RR=0.80,95%CI： 0.65, 0.98)[6]。然而如果進一步思考，死亡率相對下降20%意味著什麼呢？由於前列腺癌的人群每年的死亡率只有0.3‰～0.4‰，所以9年間兩組間的實際死亡率之差僅為0.71‰，說明每篩選1409人才能減少1例死亡；而根據發病率之差，每篩選1409人，將多檢出49例患者，其中48例屬於過度診斷。所以綜合來看，被篩檢者並沒有從診斷和隨後的治療中獲得益處。
2.2 用多種方法篩檢肺癌
美國一項453965人的薈萃研究[7]，比較了採用各種篩檢策略的效果。與不篩檢進行比較，結果顯示，每年X線胸片檢查，肺癌死亡率與不篩檢沒有差別（RR=0.99，95%CI:0.91,1.07)。與每年一次X線胸片檢查比較，每年兩次以上檢查肺癌死亡率反而增高（RR=1.11，95%CI:1.00,1.23);胸片加痰細胞學檢查與單獨胸片檢查比較，死亡率似乎降低，但沒有統計學顯著差異（RR=0.88，95%CI:0.74,1.03)。僅在吸煙和曾吸煙（戒煙短於15年）的肺癌高危人群顯示CT檢查與胸片檢查相比，肺癌死亡率有所降低（RR=0.80，95%CI:0.70,0.92)，這與上述歐洲前列腺癌PSA篩檢雖然降低20%死亡率但意義不大的道理是一樣的[8]。總之，以上篩檢與不篩檢以及不同的篩檢策略之間效果的差異，從減少死亡的絕對數來看沒有多大實際意義。
2.3 用鉬靶X線篩檢乳腺癌
2014年2月，加拿大的研究人員在《英國醫學雜誌》上發表的一篇論文引起轟動，他們在對近9萬人的研究中發現，按照先前美國建議的40歲以上女性每年接受一次乳房鉬靶X線檢查，在5年後與25年後，儘管發現的乳腺癌患者增加，但死於乳腺癌的人數卻沒有顯著改變，見下表，因而採用每年一次鉬靶X線篩檢乳腺癌是沒有意義的[9]。而美國和其他一些國家對此表示強烈的質疑，因為美國、瑞典和其他國家先前都有研究表明，鉬靶X線篩檢乳腺癌能使10年死亡率降低30%。但即使如此，從絕對效果來看，人群中乳腺癌死亡率只是從3.3‰降到了2.3‰，即每年每篩檢1000個人才可以減少1個人死於乳腺癌。
下圖[10]顯示了一個有趣的現象，1975年～2005年的30年間，美國甲狀腺癌、腎癌、乳腺癌、黑色素瘤和前列腺癌的發病率都增加了3倍左右，但這5種癌症的死亡率卻沒有明顯變化。一種可能的解釋是，在這30年間癌症發病率的確不斷增高，但由於診療水平的提高，做到了早發現、早治療，大大降低了死亡率。但這與前述研究顯示的在同時期內篩檢組和對照組死亡率無明顯區別的結論相矛盾。因此，一種更加可能的解釋是，近幾十年醫學診斷技術的快速進步，查出了很多本來不治療也不會死的「癌症」患者，人為地拔高了發病率。
事實上現在已經有不少研究支持這種解釋。例如，有研究發現對非甲狀腺癌死者的甲狀腺做2.5mm厚度的切片病理檢查，發現36％的死者患有甲狀腺癌，如果把切片厚度做得更薄，例如0.5mm，會發現更多的癌症患者。同樣，對死於非癌症的40歲～50歲的女性乳腺組織切片檢查也發現，約40％的婦女患有乳腺癌[11]。更加令人驚訝的是，美國底特律的一個研究對525例意外死亡的男性死者的前列腺做病理切片檢查發現，即使在20多歲的年輕人中也有近10%的人患有「前列腺癌」，癌症檢出率與年齡明顯相關，70歲以上的死者，有80%以上的人為陽性，見下圖[12]。這些研究表明，人群中確實存在相當比例終生沒有徵兆、沒有麻煩、無檢查也不會發現的癌症。
由於診斷技術的進步，在當前的診療過程中，無意中發現的腫塊(現在被冠以incidentaloma的名稱)越來越多，但其中多數並非致命性的癌症。例如，有一項在50歲人群中進行的研究發現，對肺臟進行CT掃描，在吸煙人群中有50%發現腫塊，而只有3.6%為致命性肺癌；即使在非吸煙人群中也有15%發現腫塊，其中只有0.7%為致命性肺癌。對腎臟和肝臟進行CT掃描，則分別有23%和15%的人發現腫塊，其中分別只有0.2%和0.5%為致命性癌症。對甲狀腺做超聲檢查，則有67%的人發現腫瘤，其中只有0.01%為致命性甲狀腺癌[13]95，[14-17]。
根據上述現象可以推測，惡性腫瘤依據其進展速度可分為三種類型，見下圖。
?按病理進程劃分的三類癌症（假設）
第一類發展極快（如上圖中A所代表的患者），一旦發現即使立刻治療往往也難以逆轉；
第二類進展比較緩慢（如B），癥狀出現以前還有相當長一段時間窗口可以被檢出，而且病理上還屬於早期，通過治療可以減緩或者中斷其病程；
第三類屬於停滯(indolent)型，其發展非常緩慢，直到人的生命終結時還不會出現癥狀或引起死亡（如C和D），有些甚至自動消失，就像有些人曾經得過肺結核或肝炎，只是自己沒有發現而已。
每種惡性腫瘤都包含這三種類型，只是不同腫瘤包含某一種類型的概率不同，如食管癌、胰腺癌中多數為第一種類型；結腸癌、子宮頸癌中含第二種類型較多；而前列腺癌、甲狀腺癌中多數為第三種類型。近些年在乳腺癌、肺癌和黑色素瘤中也發現越來越多的第三種類型患者[18]。可以設想，癌症篩查對第一種類型患者意義不大，對第二種類型患者意義較為顯著，如果某種惡性腫瘤中包含第二種類型腫瘤比例較多，可檢出的患者數目就較多，可能從治療中受益的人數也就較多；而對第三種類型患者則只是導致更多的過度治療而已。
總之，採用目前技術手段對健康人群進行癌症篩檢的效率極低，基本上不能降低癌症的病死率，相反會給相當多的人帶來很大心理負擔，或接受沒有必要甚至有害的治療，因而對健康造成很大損害。
?癌症篩檢的自我促進機制
但是，人們似乎總是歡迎更多的檢查。如上圖所示，癌症篩檢的結果無外三種可能：正常、可疑或確診。結果正常者感覺良好，還會繼續進行篩檢；可疑者會憂慮重重，急於重新檢查以排除或確診癌症；如診斷有病，其中過度診斷者（即上述「停滯型」癌症患者，對於他們，即使沒有得到診斷和治療也沒有關係）和確實需治療的患者，經過治療康復後，都會認為是篩檢挽救了自己的健康和生命，以後會更加重視篩檢；其中經治療無效死亡者，也不會怪罪於篩檢[13]176。由此可見，不管檢查出來是什麼結果，都會促進人們繼續篩檢。如果再加上醫患關係緊張的壓力和資本力量的推動，估計對癌症的篩檢還會繼續擴大和發展，但這似乎不是一個十分理性的做法。
3應對的舉措
3.1 面對低概率事件，做出合理決策，力爭提高干預措施或篩檢的效益
第一，控制慢性病危險因素時，應首選安全、低成本的有效干預方式與方法。例如，在控制心腦血管疾病危險因素中，應該首先強調建立健康的生活方式，包括低鹽低脂飲食、戒煙、多運動、減少精神壓力等，這些舉措成本低、效果好，應該首先做到，然後才考慮給予藥物治療。對於癌症篩檢，目前多數的方法效果甚微，甚至基本無效，不應該在健康人群中無選擇地推廣，建議只在高危人群或僅在出現可疑癥狀時才做有針對性的檢查。
第二，使用藥物治療預防疾病時，應優先在綜合危險程度較高的人群使用。例如，一位65歲的男性和一位35歲的女性，都有同等的輕度血壓升高（150/96mmHg）癥狀，前者吸煙、有高膽固醇血症，後者不吸煙，血脂正常，10年冠心病絕對危險在前者和後者分別為51%和2.5%，在這種情況下，前者服藥控制血壓可以降低10年冠心病危險12.8%，而後者只能降低0.6%[19]，前者的收益是後者的21倍，拋開年齡因素外，顯然前者應優先考慮藥物干預，而後者應慎重用藥。推而廣之，努力目標應該是建立完善的多危險因素綜合分析的方法。例如，冠心病和腦卒中的危險因素包括高鹽高脂飲食習慣、高血壓、高血糖、高血脂、吸煙、缺乏運動、心理壓力、遺傳易感、年齡、性別等，可以針對各項因素給予評分，然後根據各項因素的權重通過合理的方程計算出總危險指數，只對總危險指數超過一定閾值而且通過改善生活方式仍然無效的人群給予藥物干預。當然，這種多危險因素綜合分析方法的建立，需以進行大型人群及臨床流行病學研究為前提。
對於多種危險因素同時存在的高危人群，還可以根據具體情況，針對多個危險因素「多管齊下、綜合治理」。例如有研究顯示，對50歲以上人群，同時使用低劑量降血壓、降血脂、葉酸、阿司匹林等藥物，可以將心血管事件降低80%以上[20]。
第三，儘可能尋找特異性更高的危險因素指標，將危險因素限制於「危險」程度更高的人群，以縮小治療範圍。例如，對高血壓和高血脂人群，如果通過多普勒超聲或更加簡易、準確的方法進一步鑒別出已有較嚴重動脈粥樣斑塊的人群，甚或發明新的方法鑒別出在冠狀動脈或腦血管存在易破裂的不穩定動脈粥樣斑塊的人群，就能區分出高血壓者中真正容易發生冠心病和腦卒中的人群，而只針對這些人群給予藥物治療，就可大大提高干預的效率。
也許更重要的是，我們應該對危險因素的觀念有一個根本性的轉變。就拿高血壓這一單一危險因素而言，誠然，其可以通過對動脈內膜的作用引起動脈粥樣硬化和微小動脈阻力增高等病變，成為冠心病和腦卒中的直接病因，但血壓的升高只是某種疾病的外在表現之一，機體內同時還存在一系列由該疾病引起的其他與高血壓無關的導致心腦血管嚴重事件的病理改變，所以單純用藥物降低血壓當然不能對心腦血管事件的發生率產生根本性的影響；現在看到藥物的部分影響可能也不僅僅是降低了血壓的結果，而是藥物還通過其他途徑發揮的作用。因此，對各種危險因素只有深入研究分析，針對其背後的真正病因或直接引起發病的機理採取控制措施，才能最有效地防止嚴重疾病的發生。
對癌症的篩檢，也要爭取找出更加特異性的標記物，發明更加理想的檢查方法，以檢出真正可從治療中受益的患者，特別是鑒別出無需治療的「停滯型」癌症，從而改善癌症篩檢的效果。
第四，進一步加強臨床研究，根據國情確定我國自己的診斷與治療標準。目前的診斷標準基本上都是來自西方發達國家，國人在生理和病理上可能有所不同；此外，每個國家的經濟社會發展水平不同，能夠用於醫療的投入有明顯差距，我國應該根據自己的國情來確定自己的診治標準。我國有13億人口，擁有非常豐富的臨床醫療信息資源，應該充分發揮這方面的優勢，加強醫學大數據和人群及臨床流行病學研究，不盲目迷信西方發達國家訂立的標準和方法，開拓創新，把我國對危險因素的控制和疾病篩檢牢牢地建築在有效促進公民健康和符合中國國情的基礎之上。
3.2 從根本上樹立更加正確的健康和醫療觀念
健康不僅是生理上，而且包括心理上和社會適應上的正常狀況。我們追求的不僅是沒有疾病，而是全面的健康。健康不僅取決於醫療，更重要的還取決於生活方式、公共衛生、社會和自然環境、經濟條件和遺傳基因等，見下圖。有研究提出醫療在保證人們健康中只起8%的作用，這一比例雖然不一定精確，但總體看，一個人的健康程度更多取決於非醫療因素，則是可以肯定的。所以，我們不能把健康完全寄託於醫療，不能等生病了才注意自己的健康。為了全民的健康，一個社會也不應該把衛生資源的大部分放在醫療上，而應該更多放在決定健康的其他重要方面。
?決定人類健康的各種因素
就醫療而言，當前我國近80%的費用花在了患者的臨終階段，而那麼多的花費卻只換來了健康狀況和生活質量很差的有限生命延長。如果能把更高比例的經費花在實際效果好、成本合理、民眾可以普遍受惠的醫療上，效益就能提高，受益人群就能大大增加。體現在具體措施上，就是要完善醫療保障制度，保證基本醫療和基本藥物使用，加強基層醫療衛生力量。這裡當然包括前文提到的認真考量藥物控制疾病危險因素和疾病篩檢的社會整體效益，根據國情做出適宜的決策。
我國還是一個發展中國家，經濟基礎薄弱，人均收入低下，醫療衛生方面的財政投入與發達國家相比還存在很大差距，因此更應該把財力集中投向影響全民健康的基礎條件上去，避免把大量的錢砸在效益低下的環節。可以設想，尤其在廣大農村地區，把同樣數量的錢用在改善農村廁所等基本衛生條件上，而非用在「寧可錯殺百人，不可錯放一人」的低危險因素的藥物治療以及不能肯定是否有意義的癌症篩檢上，對改善人群健康的作用要大得多。把危險因素控制和疾病篩檢放到影響人群健康的大局中來考量，就會看得更清楚一些，就容易把握得更好一些。從本質上講，這些科學的考量，非在減少醫療衛生費用，而是為了更合理地利用有限的資源獲得最大的國民健康利益。
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原文題目「對疾病危險因素控制和癌症篩檢的考量」，載於《醫學與哲學》2014年第35卷第8A期（總第506期），第1頁-6頁，獲《醫學與哲學》授權轉載，略有修訂。配圖為《知識分子》策劃製作。
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