腸道菌群遙控大腦？你所不知道的「頭腦特工隊」

腸道菌群遙控大腦。圖片來自NPR

編者按：

腸道菌群與人類的行為、情緒有著奇妙的關聯。科學家正在考慮通過改變腸道微生物來直接治療部分心理疾病。未來人們或許可以通過吃某種益生菌從而來改善情緒，這些聽上去是不是都很奇妙？儘管有許多未解之謎仍需解答，但科學家已經在通過腸道菌群調控大腦之路上邁開步伐。

編譯 | 華夢藝

責編 | 葉水送

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上世紀70年代美國盛行這句諺語「You are what you eat」（你的身體由你的食物決定），隨著近些年來人們對健康生活理念的關注，這句話也越來越多地被重提起。這句話翻譯過來，大概就是你的飲食結構決定你的性格。不過，我們今天的主題並不是討論各個地區的美食與文化，也不是討論如何健康地吃喝，而是從另一個方面去解讀這句話——「You are what kind of bacterial you have「（你體內的細菌決定了你的性格）。

這句話是有出處的，實際上來源於《美國國家科學院院刊》（PNAS）2015年發表的一篇新聞特稿——「細菌影響大腦」（Microbes on the mind），文章的主角就是「腸道內的菌群軍團」。

用「軍團」這樣的詞語來定義我們腸道菌群，絕不是危言聳聽。定居在腸道中的菌群數量驚人，它們是人體自身細胞總數的10倍多，而這些菌群編碼的基因數也遠超人體基因總數。這些體積微小的細菌，幾乎佔據了胃腸道表面粘膜的每一寸「領土」。研究顯示，胃以及其內容物中所含有的微生物細胞約為1000個/克，盤區摺疊的小腸中的微生物高達每克10^3 ~10^7個細胞的水平，而產生和儲存糞便的結腸則儼然是這些微生物生活的「樂園」，這裡的微生物數量高達10^12個/克。難怪有人戲稱，我們=10%的人體細胞+90%的細菌，更有人認為，也許這些菌群才是人身體真正的主宰。儘管這些都是玩笑，近期一系列的研究發現：腸道菌群與人類的行為情緒有著奇妙的關聯。

曲徑通幽——腸道菌群與大腦有著奇妙的關聯

2014年，美國神經科學學會圍繞「大腦-微生物組關係」主題，召開了一次史無前例的研討會。美國國立精神衛生研究所（NIHM）撥款100萬美元用以資助這一研究項目，而美國海軍研究局則計劃在2016年9月之前，將此項研究資金增加至330萬美元。有了經費的支持，相關研究者們都「鼓足幹勁、力爭上遊」，形式一片大好。不過在大家真正接受「體內微生物影響大腦」這個「前衛」的觀點之前，先驅者們的探索之路並沒有現在這樣順利。

2013年，加拿大麥克瑪斯特大學精神病和運動神經學系簡·福斯特（Jane Foster）教授在《Neuroastroenterology and Motility》雜誌上發表了一篇腸道微生物相關的文章。關於這篇文章，Foster教授是這樣描述的，「迄今為止，這是在我所有發表的文章中，經歷最為曲折的一篇。」這篇名為《無菌小鼠表現出焦慮行為的減輕癥狀與中樞神經中化學物質改變的關係研究》文章，從2011年接收到正式發表，花了整整兩年時間，期間也是爭議不斷，受到很多審稿人的質疑。對大部分中規中矩的神經學以及微生物學研究者來說，腸道微生物直接影響大腦的推斷，實在令他們難以接受。

不過，好在科學家們通常都隨時準備擁抱驚世駭俗的科學新發現。在這之後，關於「腸內菌群影響大腦」的研究，大部分論文發表都比較順利。「時代一直在進步，」福斯特教授表示。目前她的大部分文章在經過嚴格審查後，一般只需4至6個月就能順利刊發。

越來越多的科學探索者尋找到了「菌群-大腦」關係網路的蛛絲馬跡，各種各樣的研究結果都暗示著細菌以及它們的附屬產物可能對大腦有著不可忽視的影響。「腸道微生物影響我們身體代謝這個觀點對於很多人來說，直覺上都是可以接受的。」美國人腸道菌群工程（American Gut Project）的創始人羅伯·奈特（Rob Knight）這樣認為。不同於大部分實驗抽樣調查的原則，該項目接收所有志願者提供的信息。參與的志願者需如實填寫飲食、健康和抗生素使用情況的調查表，並使用實驗室提供的試劑盒挑取口腔、面部以及排泄物中的微生物。當他們將這些郵寄到實驗室後，會得到一份關於體內微生物的報告，一個屬於他們自己的「二維碼」，用來存儲和讀取自身的微生物信息。

腸道菌群怎樣對大腦「發號施令」

大部分對腸道微生物-腦的研究受到2004年日本九州大學Nobuyuki Sudo等人研究的啟發。他們發現，在無菌狀態下出生以及成長的小鼠面對壓力時通常會更敏感。

研究人員將無菌小鼠和正常小鼠暫時性放置於同一個封閉空間中一段時間後，檢測兩組小鼠血漿中應激激素水平發現，面對暫時的壓力，和人類相似，兩組小鼠血漿中的應激激素-促腎上腺皮質激素和皮質酮水平都有顯著提升。不過相比於正常的小鼠，無菌小鼠體內應激激素水平升高將近兩倍。

從出生就一直生活在無菌環境中的小鼠，是研究細菌對大腦影響的理想模型。圖片來自Caroline Westwater

這些有趣的實驗引起了廣泛的關注。一些研究結果表明，無菌小鼠大腦皮質以及海馬區的神經生長因子（BDNF）低於正常小鼠的水平，其他相關的神經化學系統在無菌小鼠中似乎也受到一些影響，但這些系統究竟發生了怎樣的變化，研究者還不能給出一致的結論。這些零碎卻有力的實驗結果，已經讓大腦與腸道菌群連接的通路依稀可見，然而行為學實驗結果卻成了這條輪廓初現道路上的新障礙。

儘管在之前的應激實驗中，無菌小鼠體內的應激激素水平顯著高於正常小鼠，但在行為學實驗中，這些小鼠卻表現的更加「氣定神閑」，它們似乎更喜歡待在暴露的場所。這對天性謹慎膽小的小鼠來說，算是「無菌小鼠不怕虎」。

為了更好地理解腸道菌群這個「龐大的軍團」究竟如何給遠在「千里之外」的大腦「發號施令」，研究者通過細菌轉染實驗人為地改變了腸道菌群的組成。在眾多的相關實驗中，麥克馬斯特大學的約翰·克萊恩（John Cryan）研究團隊通過給腸道菌群軍團 「大換血」，讓幾隻膽小羞怯的小鼠成功轉型為驍勇善戰的「冒險家」，例如將生性膽大的NIH Swiss型小鼠的腸道細菌移植到天生糾結猶豫的BALB/c型小鼠體內，三個星期後，BALB/c型小鼠搖身一變成了果斷驍勇的「騎士」。更有趣的是，當NIH Swiss型小鼠移植了膽小的BALB/c型小鼠細菌後，前者居然花了比平時三倍多的時間才謹慎地從實驗台上走下來。

除了將不同菌群轉染至小鼠，研究者們還進行了一種更「偷懶」的方法：直接給小鼠餵食不同種類的菌株，這樣「簡單粗暴」的實驗方法很快有了收穫：餵食長雙歧桿菌以及短雙歧桿菌的小鼠面對焦慮時，應激反應強度均會出現不同程度的降低。當然這兩種細菌對小鼠性情進行了不同的改造：短雙歧桿菌讓小鼠變得更加勇敢，而長雙歧桿菌則讓小鼠在面對壓力時，體溫不至於變化過快。

為什麼科學家們要如此大費周章去解開細菌、行為以及生化過程改變之間的種種謎團？

其中一個重要的動機應該是科學家想通過改變體內微生物從而直接治療部分心理疾病。當然，相關的體內微生物學研究已經有一些發現：微生物對於和壓力與焦慮相關的神經迴路的影響可能集中在一些關鍵的發育階段。巧合的是，在干預治療部分心理健康疾病時，也有幾個非常關鍵的時期。例如，自閉症的發生很有可能源於大腦早期發育過程中的一些尚未解決的問題，而精神分裂症的發生（至少一部分）是由青少年以及成年早期腦部成熟過程中的缺陷引起。如果體內微生物確實被證明在大腦發育的敏感階段扮演了重要的角色，那麼微生物未來作為治療心理健康疾病靶點的可能性也將大大提升。

事實上，已有證據證明細菌可能影響早期腦部迴路及功能。研究者們發現，在無菌小鼠中轉入相應的腸道細菌可改變一些異常的行為，但這種處理只有在10周齡前才能起作用。Sudo等人的研究發現，無菌小鼠體內過高的應激激素也可以被小鼠6周齡時轉入的細菌逆轉，但同樣的處理，對14周齡的小鼠就已失效了。這些結果在提示我們，體內菌群的存在或缺失對塑造與焦慮壓力相關的神經迴路起到非常關鍵的作用。然而，一旦這些迴路在無菌小鼠體內以錯誤的方式建立，即使後期再使用相關細菌進行干預恐怕也是無力回天。

當然，小鼠寶寶和我們人類一樣，大部分腸內菌群來自於分娩時母親陰道中的微生物。因此，我們不難想到，孕期母親體內的菌群結構會影響到後代腦部發育等過程。賓夕法尼亞大學的神經生物學家特蕾絲·貝爾（Tracy Bale）通過研究發現，當小鼠在懷孕早期承擔較大壓力時，它們陰道中的乳酸桿菌數量會有所降低，所產下幼鼠的腸道中的菌群也會表現出相同的變化，而這些鼠寶寶的大腦中，一些和神經發育相關的氨基酸也會「減少供應」。

想要好情緒，得先填飽你的胃

除了Bale團隊的實驗，加州理工學院的Sarkis Mazmanian團隊的實驗也有不小的收穫。他們給一群有類似人類抑鬱症癥狀的小鼠餵食一種人類腸道特殊的菌株：脆弱擬桿菌，飼養一段時間後發現它們腸漏氣狀況（部分患有自閉症的人也會有此癥狀）有所好轉，同時一些明顯的焦慮行為（如不斷的重複性行為）也會減輕。不過，加州理工學院的馬茲馬尼揚（Sarkis Mazmanian）也表示「誰知道這些小鼠是不是真的有自閉症呢，也許我們只是被表面現象欺騙了。」

其實，即使弄清楚小鼠是不是真的有自閉症，我們還需要解決一個更加關鍵的問題——這些從小鼠實驗中得到的數據，要用到人類身上還有千里之遙。不過，科學家們的辛勤工作也獲得了一些誘人的成果。在一項實驗中，55名志願者在連續服用瑞士乳桿菌和長雙歧桿菌混合的益生菌一個月後，相對於只服用安慰劑的志願者來說，他們的沮喪、憤怒以及不友好的情緒都有所降低。

看到這樣的結果，如筆者這樣脾氣不夠溫和的吃貨簡直坐立不安——也許可以通過吃吃吃來讓自己變得溫柔些。不過，嚴謹的科學家立刻告訴你我——先別急著去吃益生菌啦，也許這只是由於益生菌的過渡宣傳引起的安慰劑效應。而且他們還告訴我們一個更殘忍的現實，目前很難有證據去證明現有的益生菌對身體健康有顯而易見的好處。「大部分的細菌實際上對於我們的行為舉止都沒有積極作用，不過這並不代表它們對我們有害，只是沒啥作用罷了。」愛爾蘭科克大學的克萊恩教授表示，「想要知道哪些益生菌是如何發揮功效的，我們必須要弄清楚這些細菌會產生什麼物質以及它們細胞壁的成分。」

事實上，要想弄明白體內的細菌究竟是如何「遙控」大腦，我們仍需要克服很多困難。不過，這樣研究有積跬步至千里之感，僅僅解決這些問題中的一小部分，都足以讓我們在「腸-腦」研究之路上邁出一大步。

參考文獻：

1.Shen, H. H. (2015). News feature: microbes on the mind.. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(30), 9143-5.

2.Foster, J. A., & Neufeld, M. V. (2013). Gut–brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends in Neurosciences, 36(5), 305–312.

3.Felix, S., & Fredrik, B. (2013). The gut microbiota--masters of host development and physiology.. Nature Reviews Microbiology, 11(4), 227-238.

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