酒精成癮的神經機制

文/ @庚潤

君不見，黃河之水天上來，奔流到海不復回。君不見，高堂明鏡悲白髮，朝如青絲暮成雪。人生得意須盡歡，莫使金樽空對月。天生我材必有用，千金散盡還復來。烹羊宰牛且為樂，會須一飲三百杯。岑夫子，丹丘生，將進酒，杯莫停。與君歌一曲，請君為我傾耳聽。鐘鼓饌玉不足貴，但願長醉不復醒。古來聖賢皆寂寞，惟有飲者留其名。陳王昔時宴平樂，斗酒十千恣歡謔。主人何為言少錢，徑須沽取對君酌。五花馬，千金裘，呼兒將出換美酒，與爾同銷萬古愁。

這首詩仙李白的《將進酒》豪邁、奔放，體現出了「酒」在自己生活中不可替代的地位。飲酒是一種歷史悠久而普遍的生活習慣和社會風俗，有人「千杯不醉」，有人「一口就倒」，酒量的大小因人而異，每個人對酒精的依賴程度也各不相同。然而，酒是世界上使用最為廣泛的成癮性物質，長期過量飲酒可造成酒精濫用和酒精成癮，並伴發多種精神損害、軀體損害和社會損害，給個體、家人、社會帶來嚴重不良影響。既然酒精成癮有諸多危害，為什麼還有很多人依舊天天「喝大酒」呢？他們的大腦是不是跟正常人有些許區別？酒精成癮症能否通過神經干預的方式治療呢？

為了回答這些問題，來自美國和中國的科學家合作完成了一項研究，該研究揭示了腹側被蓋區（Ventral Tegmental Area, VTA）在不同酒精依賴群體中的活動差異，並為酒精成癮症的治療提供了新的思路。

該研究的實驗對象是小鼠，為了研究小鼠對酒精的依賴行為，研究者在小鼠的籠舍內放置了兩個水瓶，一個水瓶中只有純凈水，另一個水瓶中則含有酒精，並且每過4天增加酒瓶中的酒精濃度，如下圖所示。

為了防止偏側效應，即小鼠偏好於位於某一位置的瓶子，裝水的瓶子和裝酒的瓶子每天會調換位置。通過觀察和計算一段時間內小鼠喝水的量和「喝酒」的量，研究者把小鼠分為了「小飲怡情」組（low alcohol drinking, LAD）和「大飲傷身」組（high alcohol

drinking, HAD）。通過分析兩組小鼠的飲酒量，研究者發現LAD組的小鼠的酒精偏好程度顯著地低於HAD組，如下圖所示。

VTA是大腦中可以分泌多巴胺的腦區之一，與獎賞系統和成癮現象有密切關係，那麼，LAD組小鼠和HAD組小鼠的VTA活動是否有差異呢？研究者分析了兩組小鼠的VTA神經元活動模式，發現相比於LAD組，HAD組小鼠的VTA神經元放電率、簇狀電位（bursting）頻率等指標均有顯著地下降，即HAD組小鼠的VTA神經元活動較弱，如下圖所示。

既然較高活躍度的VTA神經元很可能預示著較低的酒精依賴性，如果增加VTA的神經元活動，能否改變小鼠的飲酒行為呢？研究者進一步用光遺傳學的方法特異性的作用於HAD組小鼠的VTA神經元，發現給予VTA神經元簇狀興奮性刺激可以降低小鼠的飲酒量，且這種降低可以維持48小時之久，如下圖所示。

至此，研究者希望進一步探究為什麼VTA的活躍度增加就能對行為產生如此顯著的影響。在大腦中，VTA參與了兩條神經通路，一條是投射到伏隔（Nucleus Accumbens, NAc）的獎賞通路，另一條是投射到內側前額葉（medial prefrontal cortex, mPFC）的皮層通路。研究者特異性的激發了投射到NAc的VTA神經元，發現HAD小鼠仍表現出了酒精依賴程度下降的行為，且該行為可以持續24小時，而特異性的激發投射到mPFC的神經元則不會改變小鼠的行為，如下圖所示。

綜上，VTA神經元的活動減弱是酒精成癮小鼠的神經生理表現之一，而人為的刺激VTA可以增加VTA對NAc的獎賞系統神經通路的興奮性，並長期、有效的調控小鼠的飲酒行為，降低小鼠對酒精的依賴程度，該研究為干預人的酒精成癮行為提供了新的思路。

參考文獻：

Barbara Juarez et al., Midbrain circuit regulation of individual alcohol drinking

歡迎閱讀我的其他文章：

發現動作電位的發生機制——Alan Hodgkin & Andrew Huxley

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