FDA批准Alecensa（alectinib）作為ALK陽性肺癌患者的一線治療

前 言

近期肺癌治療藥物領域新葯和新的審批層出不窮，不斷惠及晚期肺癌患者。對藥廠來講就是血雨腥風了，正如ESMO 2017肺癌免疫治療和靶向治療藥物最新進展上所示，先是III期治療上，阿斯利康截胡，極有可能獲批在III期不可手術的患者接受標準治療之後將抗PD-L1的免疫治療藥物Imfinzi (Durvalumab)作為維持治療，奧希替尼成為EGFR突變陽性患者的一線治療。

日前，FDA批准羅氏的Alecensa（alectinib）作為ALK陽性肺癌患者的一線治療。該批準是基於一項III期臨床試驗的結果，顯示對比克唑替尼，Alecensa延長了患者的疾病免於惡化的平均時間。

Alecensa獲批作為ALK陽性患者一線治療

羅氏於當地時間2017年11月7日宣布，FDA批准了補充新葯申請（sNDA）Alecensa?（Alectinib），用於治療經間變性淋巴瘤激酶（ALK）檢測陽性的轉移性非小細胞性肺癌（NSCLC）。批準是基於III期臨床試驗ALEX研究的結果，該研究表明，經由獨立評審委員會評定（IRC），相比Crizotinib，Alecensa降低了47%的疾病惡化或死亡的風險（無進展生存期，PFS）（HR = 0.53，95%可信區間：0.38到0.73，P＜0.0001）。接受Alecensa治療的患者中位無進展生存期PFS為25.7個月（95%可信區間：19.9個月到上限暫不可估），對比接受crizotinib的患者的中位無進展生存期為10.4個月（95%可信區間：7.7個月到14.6個月）。Alecensa的安全性和以往的研究中觀察到的一致。研究還表明，對比克唑替尼，alecensa降低了84%的癌症擴散到或在大腦和中樞神經系統（CNS）生長的風險（HR = 0.16，95%可信區間：0.10到0.28，P＜0.0001）。這是基於對中樞神經系統進展時間的分析，作為疾病進展的第一個部位轉移到中樞神經系統（CNS）的患者，對比那些接受crizotinib（45%），接受Alecensa治療進展的風險較低（12%）。

Alecensa在2016年9月收到來自FDA的突破療法選定，治療初治的晚期ALK陽性NSCLC成年患者。突破性治療的目的是為了加快開發和審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，並幫助確保通過FDA批准使得患者能儘快獲得這些藥物。III期臨床試驗ALEX的研究結果同時在2017美國臨床腫瘤學（ASCO）年會上報告，並發表在新英格蘭醫學雜誌上。隨後，Alecensa是美國國家綜合癌症網路（NCCN）指南推薦作為ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌的一線治療選擇（1類，首選）。

除了這個批准，FDA早在2015年12月就批准Alecensa，治療crizotinib治療進展或不能耐受crizotinib的、ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌治療患者。

關於ALEX研究

ALEX 研究(NCT02075840/B028984)是一個開放標籤，隨機，主動控制，多中心的III期研究，評估Alecensa對比crizotinib治療此前沒有為轉移性疾病接受過系統治療、腫瘤經由VENTANA ALK (D5F3)CDx檢測為ALK陽性的非小細胞肺癌患者的安全性和有效性。VENTANA ALK(D5F3) CDx檢測是羅氏研發的一種免疫組化檢測。患者被（1：1）隨機分配接受alecensa或crizotinib。患者接受Alectinib 600毫克，每天兩次口服（n = 152）或250毫克crizotinib每日兩次口服（n = 151）。

ALEX研究的主要療效終點是無進展生存期PFS，由研究者根據RECIST V1.1進行評估確定。其他主要的療效觀察指標包括：獨立評審委員會（IRC）評定的無進展生存期PFS，IRC基於RECIST V1.1評定的中樞神經系統（CNS）疾病進展時間，客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR），以及總生存（OS）。其他的探索性結果，獨立評審委員會（IRC）評估基線中樞神經系統轉移患者中的中樞神經系統客觀緩解率（CNS-ORR）和中樞神經系統緩解持續時間（CNS-DOR）。這項多中心研究是在31個國家的161個地點進行的，共有303名患者參加。總生存OS數據目前尚不能得出，只有大約四分之一的病人死亡事件被報告。

結果包括：

以及

Alecensa的副作用

接受Alecensa治療的患者，41%出現了3級或以上不良反應。最常見的3-4級不良反應（≥3%）是腎功能不全（肌酐增加；4.1%），肝功能損害（高膽紅素血症；5%），低鈉（低鈉血症；6%），肝酶升高（天冬氨酸轉氨酶；6%，丙氨酸轉氨酶；6%），和紅細胞減少（貧血；7%）。接受Alecensa治療的患者，多於2%的患者有嚴重的不良反應報告治療，包括肺部感染（肺炎；4.6%）、腎臟損害（3.9%）。

Alecensa其他信息

Alecensa是一種高選擇性、中樞神經系統活性的口服藥物，該藥物由中外鎌倉研究實驗室研發，用於治療腫瘤ALK陽性的非小細胞肺癌患者。ALK陽性非小細胞肺癌往往出現在年紀較輕、有輕度吸煙史或無吸煙史的患者中，並且幾乎總是在腺癌患者中出現。

Alecensa目前在美國，歐洲，科威特，以色列，香港，加拿大，韓國，瑞士，印度，澳大利亞，新加坡，台灣，列支敦斯登，泰國，阿拉伯聯合大公國，沙烏地阿拉伯、阿根廷和土耳其獲得了批准，用於治療晚期（轉移性）ALK陽性、病情惡化或不能耐受crizotinib治療的非小細胞肺癌患者，在日本獲得的審批是治療ALK陽性的非小細胞肺癌患者。

Alecensa（Alectinib）的推薦劑量為600毫克，每日兩次隨食物口服。

中文名：艾樂替尼/阿雷替尼

價格：常見包裝240片，每片150mg，約12000-16000美金，不同地區有差異。

關於ALK基因變化

對於晚期肺癌患者，醫生可能會在癌細胞中尋找特定的基因改變，這可能意味著某些特定的藥物可能有助於治療這種類型的癌症。基因檢測可以在切取的腫瘤組織中進行，也可以採集10ml左右的外周血內進行，成為「液體活檢。」

來源：Oncotarget.2016 Jul 5;7(27):41691-41702

ALK基因的變化：大約5%的非小細胞肺癌（NSCLC）有ALK基因的改變。這種變化在年紀較輕的非吸煙者（或輕度吸煙者）中最常見，它們是非小細胞肺癌的腺癌亞型。針對這一變化的靶向藥物有助於治療這種晚期肺癌。

Reference：

http://www.roche.com

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