癌症治療的新曙光：基因治療深度科普

前 言

我們一直說癌症是由於基因異常引起的疾病，近期很多人的微信朋友圈估計都被視網膜疾病的基因療法刷屏了。基因療法的受益者之一就是圖片的這位25歲的美國姑娘Allison Corona。

因為遺傳性眼部疾病萊伯先天性黑朦，Allison Corona的生活一直被籠罩在黑暗中。她幾乎認不出顏色，只能看到人的輪廓，但看不到人們的面部特徵和表情。直到2012，她參加了一項臨床試驗，接受了一種叫做基因療法。現在她25歲了，她說視力有了很大的提高，能看到紋理。只要看到母親的臉，她就能知道母親是高興還是傷心，這在以前是絕不可能的。

Corona接受的基因療法，有可能從臨床試驗走向臨床使用。近期一個獨立的專家委員會以16：0投票一致通過，推薦FDA批准的SparkTherapeutics 公司的luxturna基因療法。FDA最晚將在2018年1月12日之前決定是否審批。

8月份當諾華的CAR-T獲得FDA審批治療血液癌症的時候，宣傳稿中鋪天蓋地的都是「首個基因療法」。但是實際上CAR-T是通過對病人自身免疫細胞進行基因改造來治療癌症，和Corona接受的基因治療是完全不同的。

可能大家的疑惑就來了：基因治療到底是怎麼一回事呢？是最近才出現的黑科技嗎（並不是）？和目前大熱的CAR-T等細胞免疫治療有什麼區別嗎？基因治療會造福癌症患者嗎？

什麼是基因及基因突變？

人體由數萬億個細胞組成。細胞是所有生物的基本組成部分。每個細胞的指揮中心叫做細胞核，它包含染色體。染色體是由身體的遺傳物質DNA構成的。

基因是DNA的片段。

通常，每個人的每個基因都有2個拷貝，各自來自父親和母親。

得益於人類基因組計劃（Human Genome Project），研究人員現在已經找出了人體內的20000多個基因。大多數人的基因都是一樣的。然而，每個人都有一小部分基因略有不同。這些基因上的細微差別就是為什麼人們有不同的特徵（例如身高、皮膚顏色等）的原因。

要了解基因治療學的複雜性，你首先需要知道我們身體的遺傳異常是如何產生的。

基因突變

我們的基因，從父母傳給孩子，基因由核糖核酸分子組成的大分子物質，基因編碼指導生蛋白質的生成，在細胞中實現絕大部分功能。例如，蛋白質可以製造骨骼，讓肌肉運動，控制消化，使心臟跳動。

如果一個基因的DNA序列發生變化，稱為突變，例如替換、缺失或複製等。這可能導致一種必需的蛋白質不能正常工作或不能產生一些蛋白質。突變可以從父傳給子代，也可以在人的一生中後天獲得。而遺傳性疾病是一種可以通過基因全部或部分的改變或突變而引起的疾病，這種基因異常會影響產生蛋白的能力，從而造成機體的功能異常。

癌症這一大類疾病，根本患病原因也是基因異常導致的，按照目前科學家的理解，少部分原因是因為遺傳基因的異常引起的，絕大部分主要是後天獲得的基因異常引起的。了解癌症和基因的關係可以閱讀文章讀懂基因，更好的了解癌症，癌症和遺傳的關係可以閱讀文章癌症會遺傳嗎？

基因的一些變化是無害的，但其他的變化會影響我們的健康。基因突變可能導致遺傳疾病。

什麼是基因治療？和CAR-T細胞治療有什麼區別？

簡單地說，基因療法是治療或預防遺傳疾病的醫學方法。基因治療研究的目標是確定一個新的基因是否可以用來替代或失活一個突變的基因來治療疾病或幫助身體抵抗疾病。

基因治療研究不是最近才出現的新領域。事實上，科學家們已經研究並發展基因治療50多年了。

基因治療研究有可能找到治療許多疾病的方法，其中一些疾病部分或完全由基因突變引起，例如：

基因治療不同於細胞治療：

人們可能會混淆基因療法和細胞療法。兩者都是用來治療疾病的，但它們是不非常不一樣的。

• 細胞療法是將整個細胞移植到一個人身上，例如CAR-T。了解細胞治療的更多信息可閱讀天價的諾華CAR-T療法。
• 基因治療通過將遺傳物質引入不能正常工作的細胞或使得細胞更好地工作的方式來操縱細胞。

這意味這什麼呢？基因治療研究的目標是確定一個新基因是否可以用來替換或滅活一個突變基因，以治療或預防基因疾病。下面的圖表代表一個基因的DNA序列的一部分。研究人員正在測試基因療法的幾種潛在方法，包括：

• 提供一個導致疾病的變異基因的健康拷貝
• 向人體引入新的基因
• 抑制或「剔除」一種功能不正常的編譯基因

為了將基因傳遞到細胞中，通常使用一種叫做「載體」的工具來進行轉運。

載體的作用：

• 常用的載體可由一種變異病毒製成。
• 在病毒被用作載體之前，它的病毒基因會被移除。
• 一旦病毒被修飾，其目的是將所需的基因運送到細胞而不至於引起疾病。
• 一旦進入體內，所需的基因就應該恢復蛋白質的功能。

載體可以通過靜脈注射，或者注入體內的特定組織。其他手段如外科手術，也可用於將載體輸送到身體的特定區域。

基因治療是發生在基因層面上：整體上來講，細胞是比基因大得多的單位。

而CAR-T治療是發生在細胞層面上：將整個T細胞提取出來，在體外重新編程，以識別和對抗癌細胞和表達特定抗原的其他細胞。

相同的是基因治療和CAR-T細胞治療都是使用病毒作為載體的。

聚焦於眼部遺傳性疾病（IRDs）的基因治療

遺傳性視網膜疾病（IRDS）是一組疾病：

遺傳性視網膜疾病（也被稱為遺傳性視網膜營養不良，或IRDS）是一組罕見的、由遺傳性基因突變引起的眼部疾病，可導致視力下降或失明。

遺傳性視網膜疾病的一些人，比如那些有視網膜色素變性（RP）或無脈絡膜（CHM）的人，會經歷視力的逐漸喪失，最終導致完全失明。其他人，例如萊伯先天性黑朦（LCA），可能是先天的或在嬰兒期或兒童早期就會經歷視力的喪失。

文章一開始提及的被基因治療改善了視力的姑娘Allison Corona患的就是萊伯先天性黑朦（LCA）。LCA在嬰兒期或幼兒期出現，多於19個基因突變會導致這種疾病，LCA會導致嬰兒嚴重視力受損，最終導致兒童失明。嬰兒經常有「眼睛蠕動」（眼球震顫，或非自主的眼球來迴轉動），夜盲症癥狀，光敏感度降低，並總是用他們的手指揉或按眼睛。

利用病毒載體傳遞健康基因的拷貝。

研究人員將一個健康的基因複製到病人視網膜細胞的一種方法是使用載體。一些最常見的載體是由變異的病毒製成的。病毒通常被用作載體，因為它們具有進入特定細胞的自然能力。

第一步：修改病毒。

為了製造一種病毒載體，科學家們移除病毒內的致病基因，並用目標組織中功能正常的基因拷貝來代替這些病毒基因。一旦病毒被修改，它的使命和目標就是運送所需的基因到細胞，而不會引起疾病。

第二步：傳遞基因。

病毒載體被引入到特定的組織，例如視網膜，它將功能基因傳遞到目標細胞中。一旦細胞接受了功能基因，它就應該通過產生必要的蛋白質或停止生產有害蛋白質來應對突變，從而對疾病起到根本的治療作用。

Spark Therapeutics公司的luxturna基因療法，能將健康的RPE65基因引入患者體內，讓患者能生成具有正常功能的蛋白，從而改善視力。它不但有望治療艾莉森的萊伯先天性黑蒙症，還能夠治療由RPE65基因突變引起的其他眼疾。

視網膜基因療法的進展及價格如何？

Corona接受的基因療法，有可能從臨床試驗走向臨床使用。近期一個獨立的專家委員會以16：0投票一致通過，推薦FDA批准的Spark Therapeutics公司的luxturna基因療法。FDA最晚將在2018年1月12日之前決定是否審批。

迄今為止，該療法已取得顯著效果。二十多個孩子和成年人因為這項療法而改善了視力。但問題是它的效果是否持久，需要多少錢。FDA在本月早些時候發布的一份文件指出，目前還沒有長期的數據可用。至於價格，一位分析師的預測把它的價格定在每隻眼40萬美元左右，而另一些分析師估計，這兩隻眼睛的價格可能高達100萬美元。

幾十年來，基因治療被認為是治療和潛在治癒嚴重遺傳疾病的方法，被評為2017年10項突破性技術。傳統的基因治療方法是使用一種經過改造的病毒將一個健康的基因複製到一個有缺陷的病人身上。這種方法的目的是糾正疾病的遺傳根源，而不是像大多數藥物一樣僅僅改善癥狀。

基因治療2.0：2017年10大突破性技術之一

基因治療2.0

• 突破性：美國首個正在審批流程中的基因療法。
• 意義何在：成千上萬的疾病源於單個基因的錯誤。新的基因治療方法可以治癒他們。

幾十年以來，研究人員一直追求著基因治療的夢想。這個想法很優雅：使用設計的病毒將健康的基因拷貝到有缺陷的病人身上。但直到最近，基因治療產生的失望遠遠多於成功。當1999年一名18歲的有肝臟疾病的患者在基因治療試驗中死亡時，整個研究領域都放慢了腳步。

基因治療發展時間線：

但是現在，關鍵的難題已經解決了，基因療法即將治癒毀滅性的遺傳疾病。兩個基因療法治療遺傳性疾病的藥物strimvelis和Glybera在歐洲已經獲得監管部門的批准。在美國，Spark Therapeutics可能是第一個有基因治療上市的公司；它有一種治療漸進性失明的基因治療方法。其他在研發中的基因治療包括試圖治癒血友病和緩解導致皮膚病大皰性表皮鬆解症的研究。

修復罕見的疾病，這本身就令人印象深刻，可能僅僅是個開始。研究人員正在研究的基因治療臨床試驗中約包括40至50種不同的疾病。此外，除了治療單基因功能紊亂引起的疾病外，研究人員還希望將這些療法應用於更常見的疾病，如老年痴呆症、糖尿病、心力衰竭和癌症。甚至哈佛遺傳學家說，總有一天，每個人都可以接受基因療法來對抗衰老的影響。

早期基因治療失敗的部分原因是基因轉運到細胞內機制出了問題。1990年，一位四歲的患有嚴重聯合免疫缺陷（SCID）的女孩接受了美國國立衛生研究院的科學家們的治療，他們從她身上提取了白細胞，將她錯誤基因的正常拷貝插入他們體內，然後給她注射了校正後的細胞。但後來不同類型的SCID病人接受基因治療後患上了白血病。新的遺傳物質和攜帶它進入細胞的病毒被送到了基因組的錯誤部分，在一些病人身上打開了致癌基因的開關。在死於基因療法的18歲的肝臟患者的案例中，用於轉運功能基因的病毒注入他的細胞後，使他的免疫系統進入過度運轉，導致多器官功能衰竭和腦死亡。

基因療法的研究人員已經通過使用更有效的方法，將新的遺傳物質運送到細胞中的病毒克服了許多早期研究中出現的問題。

圖：20世紀60年代，科學家發現了可以用來切割DNA序列並將它們固定在試管壁上的酶，這使得科學家產生了基因治療的想法。

圖：20世紀70年代科學家嘗試利用病毒向動物中引入新基因。

圖：1990年一個四歲的（圖右下）患有遺傳病嚴重聯合免疫缺陷SCID的女孩接受了基因治療，SCID使得她不能抵抗感染。但是其他患有這種疾病的孩子接受不同的基因治療後患上了白血病。

圖：1999 Jesse Gelsinger, 18歲，是第一個死於基因治療臨床試驗的患者（用於轉運功能基因的病毒注入他的細胞後，使他的免疫系統進入過度運轉，導致多器官功能衰竭和腦死亡）

2007-2008年，患有遺傳性視網膜疾病萊伯先天性黑朦的患者接受基因療法治療後視力視乎得到了提高。然而，幾年後，研究人員在《新英格蘭醫學雜誌》上報道，一些患者的視力已經開始衰退。

2012歐洲藥品管理局批准了第一種基因治療藥物Glybera來治療遺傳性疾病脂蛋白脂酶缺乏，脂蛋白脂酶缺乏會造成脂肪在血液中堆積。

2016年5月，歐洲監管機構的批准了第二個基因治療strimveli來治療一種嚴重聯合免疫缺陷。

2017或2018一種遺傳性疾病的基因治療可能首次在美國獲得批准。

但基因治療目前仍存在若干挑戰。雖然已經為一些相對罕見的疾病研發了基因治療，但是為更常見的、具有複雜的遺傳原因的疾病提供療法將要困難得多。在像SCID和血友病這樣的疾病中，科學家們知道確切的導致疾病的基因變異。但是像阿爾茨海默氏症、糖尿病和心力衰竭、癌症之類的疾病涉及多種基因，且同樣的基因並非參與到所有人的疾病中。儘管如此，對一些患者來講，基因治療的成功已經是真實的，而不是傳說。

基因治療將為癌症治療帶來新曙光

經過科學家數十年的不懈努力，幾個單基因遺傳性疾病的基因療法的成功獲批，提示在基因治療領域已經取得了重大的突破。癌症也是一種基因疾病，雖然涉及的基因較多，基因的改變和基因之間的關係也非常複雜。但畢竟冰山被成功的揭開了一角，癌症治療的曙光乍現。相信通過科學家的不斷努力，癌症的基因治療必將走向臨床，造福廣大的患者。

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參考資料：

• http://www.asharedvision.com
• http://www.technologyreview.com
• http://www.sparktx.com

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