這一篇紀念R. B. Woodward的文章 一點都不Woodward

上回序言里已經提到這一次將討論紀念Woodward的文章，所以今天就拿這篇發表在國內期刊《中草藥》上的《天然藥物化學史話：20 世紀最偉大的天然有機化學家——Robert Burns Woodward 》好好說道一下。

今年是20世紀最偉大的有機化學家Woodward誕辰一百周年的時間，學術界和網路都有相應的紀念文章出來。Woodward的生日是4月10日，當天出版的Chemical & Engineering News以cover story的形式刊發了文章Remembering organic chemistry legend Robert Burns Woodward回顧了他的傳奇一生，稍後晚些時間Angew. Chem. Int. Ed.同樣上線了紀念文章R.?B. Woodward: A Larger-than-Life Chemistry Rock Star。

去年下半年由於我對Woodward的一些生平起了興趣，所以當時也收集了一點材料，那會兒主要集中在外文資料，一則國外學術資源多是第一手信息相對豐富可信，二則國內正規學術期刊確實也沒有發表過幾篇正式的關於Woodward的文獻，多為譯介。而我的檢索時間又早於今天要說的這篇文獻上線時間，所以之前並沒有注意到此文。最近由於寫作需要，在Google scholar檢索時才無意間發現了這一篇。下載下來粗略一掃，第一感覺是作者確實下了工夫，因為文章內容涵蓋了Woodward在各個領域的主要貢獻，且篇幅超過之前我見過的所有中文材料，第二，我對文章通訊作者似乎有點印象，搜索後發現，這位河北醫科大學的史清文教授應該是天然藥物化學領域的學者，之前在《中草藥》也發表過很多相關綜述：

• 天然藥物化學史話:雷帕黴素 王於方; 付炎; 吳一兵; 張嫚麗; 李力更; 霍長虹; 史清文 2017
• 天然藥物化學史話:Mosher法測定天然產物的絕對構型 李力更; 王於方; 付炎; 律濤; 顧玉誠; 史清文 2017
• 天然藥物化學史話:天然產物研究與諾貝爾獎 付炎; 王於方; 李力更; 張嫚麗; 史清文
• 天然藥物化學史話:青蒿素——中藥研究的豐碑 張鐵軍; 王於方; 劉丹; 李力更; 郭瑞霞; 史清文; 董燕平 2016
• 天然藥物化學史話:「四大光譜」在天然產物結構鑒定中的應用 王思明; 付炎; 劉丹; 王於方; 李力更; 霍長虹; 李勇; 劉江; 張嫚麗; 史清文 2016
• 天然藥物化學史話:來自海洋的藥物 王思明; 王於方; 李勇; 劉江; 李力更; 張嫚麗; 史清文2016
• 天然藥物化學史話:甾體化合物 郭瑞霞; 李力更; 王於方; 王磊; 張嫚麗; 詹文紅; 史清文 2016
• 天然藥物化學史話:天然產物化學研究的魅力 郭瑞霞; 李力更; 王於方; 霍長虹; 付炎; 王磊; 史清文 2015
• 天然藥物化學史話:維生素B12 付炎; 李力更; 王於方; 王磊; 史清文 2015
• 天然藥物化學史話:奎寧的發現、化學結構以及全合成 郭瑞霞; 李力更; 付炎; 霍長虹; 王磊; 史清文

說實話，我其實是挺希望中文期刊能借這次機會仔細深入介紹一下Woodward的，就算達不到一定的專業高度，那按事實情況科普一下也是挺好的。看了這個團隊之前已經有了這麼多積累，而且和這次主題相關度都很大，畢竟Woodward合成的很多天然產物他們都已經聊過，對文章還是挺有期待的，希望能寫好。

真是粗看不知道，細看嚇一跳，我還沒怎麼往後閱讀，就已經發現文章中的幾處明顯錯誤，而且文中的一些表述以及寫作方式我確實不敢苟同，這些稍後會具體涉及到。最終看完全文的我不由感嘆，此文真是一點都不Woodward！文章是2月11日（元宵節）投出去的，顯然是為了趕在4月能見刊，不知道作者是不是新年在家裡把文章趕出來的緣故，文章中出現了這麼多瑕疵與錯誤，不堪卒讀。雖然這僅僅是一篇介紹性質的文章，但是問題之多，明顯超出了可以接受的範圍，加之為了全面而涉及太多內容，最奇怪的是作者原有的專業優勢在此刻蕩然無存，在一些已經寫過的主題上也出現了讓人不能理解的錯誤，態度問題導致優勢瞬間化為劣勢。

不過，與另起灶爐寫一篇新的文章吃力不討好相比，筆者更傾向於選擇就這篇文章里出現的一些問題來順便談談Woodward，夾敘夾議，比正兒八經在這寫論文輕鬆一點。

1. 對Woodward的定位

文章稱Woodward為天然有機化學家，這個稱呼實在是有點變扭。因為Woodward在全合成領域有目共睹的貢獻，所以一般都稱他為有機化學家或者合成有機化學家，當然正因為他在合成方面能力出眾以至於大家有時候忽略他其他方面的一些貢獻，比如Woodward其實在物理有機化學方面也做出很多成績，Seeman之前有篇文章[1]就提醒大家Woodward在這一領域的貢獻並不比拿James Flack Norris award 的學者遜色。而這篇文章作者可能從自身天然葯化學科的角度考慮，非得把Woodward的頭銜往天然產物上靠攏，但是直接叫Woodward為天然產物化學家肯定不妥，即使他做的確實都是天然產物，Columbia的Koji Nakanishi這種從事分離結構鑒定才能這麼稱呼（他的自傳也是這麼命名的，A Wandering Natural Products Chemist ）。當然，「天然有機化學」的說法在國內確實有，而且歷史很長，有的學術會議還以此冠名（正因為是歷史原因），但是這個說法現在知網檢索一下也基本沒有結果（除了通知開會）。而"natural organic chemist"的說法真是只此一家並無分店，在WOS上完全搜不到任何文獻，學術界普遍的說法應該還是Natural Product Chemistry。所以我覺得這個定位以及稱呼確實不合適，其實直接稱20世紀最偉大的有機化學家也不為過，不一定要具體限制在這個自造的小領域。

2. Woodward的學位論文

這篇文章中說Woodward的博士論文課題是《麥角酸的研究》，這一個錯誤是我百思不得其解的，因為現有關於Woodward的很多材料都會提到這一點。他在博士期間的學位論文題目是A Synthetic Attack on the Oestrone Problem，而且全文在MIT的學位論文庫已經公開可以免費查詢到。這種低級錯誤的出現使該文章的可信度大打折扣而且讓我對這個作者（當然這個教研室輪流寫綜述，也不知道具體誰來背這鍋了）的寫作態度抱有懷很大疑問，雖然這只是你眾多瑣事中的一項，而且發的只是一篇中文核心，但是你也不能這麼糊弄人吧。

插幾句題外話，Woodward確實也做過全合成過麥角酸的研究[2]，不過文章發表在1956年。雖然化學界對麥角中生物鹼的研究很早就進行了，然而突破並不大。關鍵性的一步是是瑞士製藥企業Sandoz的Arthur Stoll教授邁出的，他分離得到的麥角新鹼（Ergonovine）被證實是麥角酸與氨基丙醇的醯胺化產物。三十年代時，Sandoz公司系統性地進行了半合成麥角酸醯胺類衍生物的化學與藥理學研究，該事務由Arthur Stoll領導，而當時年輕的Albert Hofmann博士就在他手下，並且在1938年合成出了20世紀的傳奇藥物LSD，也就是麥角酸二乙醯胺。不過LSD的致幻作用被Hofmann再發現要等到1943年，而在那之後才有學術界的廣泛研究。那請問Woodward怎麼會在1937年也是LSD都沒被合成之前去進行麥角酸的研究呢，Woodward當時的研究自然也是跟隨那時熱門的課題，也就是含芳環甾體雌激素Estrone（注意該詞現在的拼寫與1937論文中有所不同）。而五十年代，Woodward又重返甾體領域，在相繼完成了Cholesterol（1951）與Cortisone（1951）兩個非芳環甾體化合物的全合成後，確立起他一流化學家的地位。

3. Woodward研究所的歸屬

這邊又是一個張冠李戴的錯誤，把Ciba公司的Woodward Research Institute 給安到Basel大學上去了。Woodward雖然是Harvard大學教授，但是他很早就和工業界建立了聯繫。他長期擔任諸多知名製藥企業比如Eli Lilly，Merck，Pfizer等公司的顧問，他一生中至少和兩個公司的私人關係是很特殊的，一個是小公司CHON Corporation，另一個就是Ciba-Geigy 。Ciba公司（1971年與Geigy公司合併成為Ciba-Geigy，也就是現在的Novartis）1963年在巴塞爾為Woodward設立了以他名字命名的Woodward Research Institute，並由他本人擔任所長直到去世，之後研究所才關閉。這是一個很特殊的例子，因為Ciba允許Woodward在研究所進行任何他感興趣的研究，並不對他進行干涉，想來這樣的例子也是絕無僅有了，相信也是出於企業對Woodward學術能力的高度認可與信任。而在這個不長的歲月里，Woodward研究所也誕生了一批成果，1965年Woodward在諾貝爾化學獎上的講演Recent Advances in the Chemistry of Natural Products內容是關於Cephalosporin C的全合成，而這個項目就是在Woodward研究所完成的。為啥該文作者會把這個搞混呢，莫非是因為巴塞爾的葯企太多，不過小小巴塞爾確實聚集著一大堆世界知名製藥企業與學術機構，感興趣的可以看看Chem-station的這篇短文巴塞爾 Basel：製藥?農藥?化學之街。此外，想進一步了解Woodward Research Institute的一些往事，請參看Craig 的綜述文章[3]。

4. 欽定珠穆朗瑪峰

Strychnine的結構確實被稱為是有機結構鑒定的珠穆朗瑪峰，不過從我看到的幾份材料來看，實際上給出這個評價的人是Woodward的學生Hendrickson[4]，而不是Robinson本人，而且在原文作者給出的Robinson的參考文獻[5]中也找不到這種話，看來是搞錯了欽點的人。Hendrickson的原話是

Throughout virtually the entire historical span of organic chemistry the problem of the structure of strychnine has stood like a massive Everest amongst the challenging peaks of that field and was practically the last of the great classical problems of its kind to yield to the assaults directed against it.

這段說得倒也不誇張，為了解決這個Strychnine的結構，整個學術界發了有200多篇文章。其中僅Robinson一個實驗室在幾十年里就發了幾十篇，花了這麼大力氣，居然被很晚才摻和進來的Woodward搶了先機攻克這一難題，難怪前一代盟主心裡憋著氣。而且這已經不是第一次半路殺出個Woodward了，早幾年還處於二戰時在英美合作Penicillin的項目中，在解決Penicillin結構時，初出茅廬的Woodward就在最後階段提出了β-lactam結構而與提出oxazoline結構的Robinson發生矛盾，後來Dorothy Hodgkin 用X光衍射確定了Woodward提出的才是正確的結構。

雖然這話到底是誰說的也不算什麼大事，不過倒讓我想起來化學界里還真是有種欽點成癮的習慣。前一陣翻張滂院士的《有機合成進展》看到裡面提到了Dodecahedrane，也就是正十二面烷的全合成，張滂說已經決定了，你來當「有機合成的珠穆朗瑪峰」吧，回頭一看原文[6]，哪知道Paquette說我也實在不是謙虛，我這頂多只能算是"Mount Everest of Alicyclic Chemistry"，你們另請高明吧。那有機合成的珠穆朗瑪峰具體指哪呢，目前看來學術界普遍接受的觀點還是Kishi在1994年完成的Palytoxin[7]。

5. 參考文獻錯誤照抄不誤

此篇文獻在100周年發表相比於前輩發表的Woodward文章其實是有許多優勢的，近年來的發表許多國外相關文獻成果就是前人所不具備的，也是現在人寫作時參考的一筆重要資源。而本文的作者雖然佔有著這種資源，但利用得不盡如人意。不說老一輩學者對於國外的東西都是批判繼承，至少引用的時候修訂訛誤還是要有的基本態度，但是通過對比我們看到，本文作者對於Angew Chem的正確性似乎是深信不疑啊，照著合成連路線畫法都恨不得直接copy原樣。估計也是不巧，偏偏原文這裡出現了一個結構式上的錯誤，而作者居然想都沒想就依葫蘆畫瓢給搬下來了！

其實這一塊內容涉及2000年之後學術界出現的Quinine全合成之爭。2001年Gilbert Stork在JACS上發文，報道了Quinine的首個立體控制性全合成[8]，順便搞了個大新聞，把Woodward的Quinine全合成質疑了個底朝天，說成了個謎。Woodward的Quinine往事這裡沒法詳細展開，一細說又是五六千字打不住，但是經過多年的討論之後，最後 Williams成功重複Rabe在1918年發表的轉化實驗為此事蓋棺定論[9]，結論當然還是承認Woodward-Doering/Rabe-Kindler的全合成成果。說回上面這張圖，其實裡面畫錯的這個關鍵中間體homomeroquinene也是Stork吐槽的對象，他認為Woodward的路線本身就不是立體控制的，在製備homomeroquinene之前得到了一對非對映異構體，是拆分了才繼續往下做的，而他本人1946年在製備cis-3-ethyl-4-piperidineacetic acid 過程中做到了完全的順式立體控制[10]，很慚愧，給立體選擇性合成做了一點微小的貢獻（參見1999年Stork給Med. Res. Rev.寫的綜述Some contributions to regio and stereo control）。

文章中出現的謬誤不止我提到的這幾處，限於篇幅我就點到為止不再贅述了，至於其他一些沒有來源的橋段，錯誤的結構，不正確不規範的引用那就太多了。

對於Woodward這個傳奇人物，我們在網路之上已經聽過看過太多他的「傳奇」故事，然而這其中大部分很早就開始流傳於坊間，近年來並沒有因為技術的進步，文獻的豐富而糾正以前一些錯誤的說法，反而因為一些嘩眾取寵的賬戶媒體以訛傳訛，不停複製網上這些陳詞濫調，導致多少年如一日網上都是千篇一律的文字，對於這些內容我的態度是不予以採納。這一篇發表在核心上的文章已經算是經過peer review的東西了，然而還是充斥著錯誤，以及隨意不加考辨地採信網路上現成的信息，那中文網站上的其他內容就更加不用說了。

在Woodward誕辰100周年這個時刻，我覺得是時機理清這些傳聞了，通過返回原始研究文獻，以及梳理他的親人，同事與學生的回憶還原一個真實的Woodward才是應該做的，不然這麼多年我們看到的依然是一個民間傳奇當代神話式的人物故事才令人可悲可嘆，很可惜，目前我看不到這樣的趨勢。即使在知乎上，Woodward，Carl Djerassi或者Fritz Haber這些人物的身世和貢獻很少被大家實實在在地交流和討論，反而更多成了一些打著科學旗號的機構號每天發一個故事來博關注的手段。Woodward一生髮的文章不過二百餘篇左右，和如今很多化學家相比實在不算多，但是他對自己的文章要求極為嚴格，必須不斷檢驗確保不出錯後才發表，這也導致他的communication發出後全文到等很久才出現，有的研究甚至根本沒有發表。而我現在說的這篇中文紀念文章可以說是一點不合Woodward的風格與要求！

如果大家今天看過我這篇文字後想真正對Woodward有進一步了解，通過閱讀他已經發表的研究論文當然是最好的途徑。不過如果時間有限，也可以看下他的同事對他生平與工作的評述，目前來說寫得最全面的還是Lord Todd （1957年諾貝爾化學獎）和John Cornforth （1975年諾貝爾化學獎）寫的傳記回憶[11]。此外為了彌補Woodward沒有一本徹底的傳記的遺憾，在CHF的主持連同其生前好友弟子等各方努力之下，2001年出版了Robert Burns Woodward: Architect and Artist in the World of Molecules，也是非常好的參考資料。

我想說，其實目前我們對Woodward，這位20世紀最偉大的有機化學家的研究還遠遠不夠，相比於針對同個世紀那些偉大的物理以及數學家們汗牛充棟的研究成果，化學家在科研之外的記錄簡直少得可憐。Woodward生前留下的遺物現在全部存放在Harvard University Archives，然而令人遺憾的是，我所見過的文獻中能夠真正運用這些材料的還非常之少，很多有價值的東西還等待後來人發掘。

最後，借Seeman的一句話結尾，R. B. Woodward: One was just not enough.

參考文獻：

[1] Seeman, J. I. J. Phys. Org. Chem. 2014, 27, 708.

[2] Kornfeld, E. C.; Fornefeld, E. J.; Kline, G. B.; Mann, M. J.; Morrison, D. E.; Jones, R. G.; Woodward, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 3087.

[3] Craig, G. W. Helv. Chim. Acta. 2011, 94, 923.

[4] Hendrickson, J. B. In The Alkaloids: Chemistry and Physiology, Vol. 6, Ed.: Manske, R. H. F., 1960, pp. 179-217.

[5] Robinson, R. Nature 1947, 159, 263.

[6] Paquette, L. A.; Ternansky, R. J.; Balogh, D. W.; Kentgen, G. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5446.

[7] Suh, E. M.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11205.

[8] Stork, G.; Niu, D.; Fujimoto, A.; Koft, E. R.; Balkovec, J. M.; Tata, J. R.; Dake, G. R. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239.

[9] Smith, A. C.; Williams, R. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1736.

[10] McElvain, S. M.; Stork, G. J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1049.

[11] Todd, L.; Cornforth, J. Biogr. Mems Fell. R. Soc. 1981, 27, 628.

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