聊聊乳糖不耐

01-24

」老友記「里有人乳糖不耐，記得她是誰么？

看美劇的時候，時不時冒出個乳糖不耐的人，這些人一旦吃了奶製品就有可能上吐下瀉，氣貫腸道。以至於我曾經以為這個病又是歐美人的富貴病，結果一看維基百科，啥？中國人80%～100%乳糖不耐？

這個讓我非常想不明白，為啥我從小到大喝牛奶吃冰淇淋從來發現有啥問題呢？而且這麼高的普遍率，身邊咋沒有一個人喝完牛奶有不適呢？於是我下功夫好好研究了一下。

Cite from： NmiPortal - Own work / Food Intolerance Network

簡單版

$有乳糖不耐基因(小腸不表達乳糖酶) + 腸道菌群缺乏雙歧桿菌Rightarrow乳糖不耐的癥狀$

詳盡版

早在460-370 B.C，古希臘醫師希波克拉底就描述過乳糖不耐的癥狀，他注意到有一些人飲用牛奶後，會有胃腸道不適。

直到上世界五十年代末，這種癥狀才被現代醫學界認可，在此之前人們是用食物不凈來解釋癥狀。Holzel（1959）和Durand（1959）從事了乳糖不耐症的最早研究。他們的實驗方法現在看來簡單而直接，將牛奶的各個成分分離，給喝牛奶有不適癥狀的人服用，最終確定是乳糖在搗鬼。由於這個時候科研界對於酶的作用有了一定認知，於是他們就提出假說：這些不能喝乳糖的人是因為他們缺乏乳糖酶。

這個假說隨後便被證實了， 20世紀70年代初的遺傳學和蛋白質分析技術揭示了有些成年人在腸細胞中可以產生乳糖酶，而乳糖不耐的成人卻沒有乳糖酶。

在有乳糖耐受基因人體內的乳糖代謝途徑：乳糖直接在小腸細胞分泌的乳糖酶分解成葡萄糖和半乳糖，再被小腸吸收(Cite from: https://www.informedhealth.org/lactose-intolerance.2113.en.html)

科學家做了更多的研究發現乳糖不耐症是常染色體隱性遺傳。那麼是什麼導致有的成人可以產乳糖酶而有的卻不可以呢？其中一個猜想就是，也許這是因為大家的乳糖酶基因序列不一樣。在1991年，Boll等研究了成人乳糖耐受和不耐受人的乳糖酶基因（LCT）編碼區的序列，結果卻發現在這兩種人群中基因序列是一樣的。

那麼同樣的基因，為什麼在不同人中的表達不同呢？答案是，這兩種人的基因調控位點有差異。在2002年，Enattah等設計了一個的實驗，研究了九個芬蘭的大家庭，在這幾個家庭中，有人乳糖耐受，而有人乳糖不耐，利用遺傳連鎖不平衡的原則，他們最終找到了乳糖不耐相關的位點。這個位點（C/T-13910）在乳糖酶基因（LCT）的增強子上（在上游基因MCM6的非編碼區），增強子能調控基因的表達。在有乳糖耐受基因的人中，這個增強子不被年齡所調控了一直在促進乳糖酶的表達，但是在有乳糖不耐基因的人中，增強子被年齡所調控，乳糖酶只在幼兒早期表達，不在成人表達。

在有乳糖不耐基因人體內的乳糖代謝：乳糖無法在小腸分解，直接進入大腸被細菌分解為二氧化碳，氫氣，甲烷（脹氣），短鏈脂肪酸（嘔吐），高滲透液體（腹瀉） (Cite from https://www.informedhealth.org/lactose-intolerance.2113.en.html )

在這一刻似乎謎團解開了，我們只要看看這個位點就可以預測我們喝牛奶之後的反應么？

可是，事實卻並不是這樣，因為並不是有乳糖不耐基因的人都會出現乳糖不耐的癥狀。根據Heyman的統計，約70％的全球人口都有乳糖不耐基因，可是為什麼並不是所有人都有臨床學上的典型癥狀？

答案藏在腸道菌群里。乳糖進入結腸後，由產氣細菌轉化成不能被結腸吸收的單糖等，從而增加滲透壓並增加腸液中的體積。這種發酵產生氫氣，甲烷和二氧化碳等氣體，造成一系列的癥狀。事實上，這個癥狀和食物中毒，炎症性腸炎，或者是吃了太多的豆子或者番薯之後的癥狀是類似的。因為這些癥狀的原因就是產氣細菌。

「生活大爆炸」里大家經常用Leonard的乳糖不耐開玩笑（主要癥狀是產氣）

事實上，並不是所有的細菌發酵乳糖就一定會產氣，比如雙歧桿菌。雙歧桿菌代謝乳糖生成乳酸，並且不產生氣體，反應簡化如下。

$4 ADP + 4 P_i + C_{12}H_{22}O_{11} + H_2O ightarrow 4 C_3H_6O_3 + 4 ATP + 4 H_2O$

同時，雙歧桿菌是非常偏好於消耗乳糖的。在乳糖和葡萄糖同時存在的情況下，和大多數細菌不同，雙歧桿菌會優先消耗乳糖，直到乳糖完全消耗完，它才不得不使用葡萄糖。也就是說在乳糖進入大腸後，如果有足夠的雙歧桿菌，它會搶先獨食乳糖，不會給其他產氣細菌消耗乳糖的機會，也就不會產氣。也就意味著，即便你的基因顯示你乳糖不耐，雙歧桿菌也會防止乳糖不耐的癥狀產生。這個也就是在最近兩三年才被發現和證實的。

在2016年十月份，nature genetic 就發表過一個GWAS研究，發現乳糖不耐基因的SNP位點和腸道菌中雙歧桿菌的丰度相關性很強（ $P=3.45 × 10^{-8}$ )。今年一月，北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員發現，給實驗志願者服用低聚半乳糖（GOS）後，乳糖不耐受個體的雙歧桿菌明顯增加，同時也伴隨著乳糖不耐受癥狀的改善和消失。這也就進一步證實了，雙歧桿菌在有乳糖不耐基因的人群中能夠增強乳糖耐受度。

乳糖不耐癥狀解決方案

不食用含乳糖的東西。含有乳糖的常見食物就是牛奶，雖然牛奶是個很不錯的補鈣來源，但是在目前各種食物充足，overeating危害健康的時代，基本沒有任何一個食物是無法替代的，如果你本身就不喜歡喝牛奶，放棄喝牛奶也沒什麼損失。
服用乳糖酶。藉助外源酶來幫助消化乳糖，這個方案在歐美廣泛使用。
改善菌群。這個理論上是最好的方案，可是怎麼樣改善菌群呢？這是一個價值billion dollar的問題，目前一堆研究，但是目前並沒有什麼好的答案。單就乳糖不耐這個問題來說，比較可行的是，從少量含乳糖的食物開始，慢慢增大量。原因是，食用乳糖可以增加雙歧桿菌在腸道菌中的比例，雖然開始會痛苦些，當雙歧桿菌的量慢慢增加後，乳糖不耐癥狀也會消失。至於服用雙歧桿菌益生菌，我覺得目前看來希望不大，主要是無法保證在益生菌里的雙歧桿菌是活著的（雙歧桿菌厭氧），同時人體腸道又有colonization resistance（怎麼翻譯）（一種腸道微生物保護自身免受新的有害微生物侵入的機制）。

其他的知識點

乳糖不耐基因型是原發性的，乳糖耐受基因型才是突變

由於第一批實行現代科學醫學的國家由西歐和北歐血統的人民所主導，成年乳製品消費被認為是理所當然的。西方人一段時間沒有意識到大多數人類其實是在成年期間不能消費乳製品。

在美國民權運動之後，越來越多的人都意識到大型醫學研究應該包含多樣性的種族（以及所有性別和年齡）。隨之而來的更多研究顯示，乳糖不耐基因型是原髮型的。因此，有人認為術語應該被扭轉 - 乳糖不耐受應該被視為規範，少數群體應該被標記為「乳糖酶持久症」。

導致乳糖耐受表型（成人小腸表達乳糖酶）的基因型突變發生過不止一次

（T-13910）基因型只能解釋北歐人中的乳糖不耐。（a）乳糖不耐基因的表型在全球的分布；（b) （T-13910）等位基因的全球分布

在芬蘭人發現的乳糖耐受基因型（C/T-13910）只能解釋北歐人的觀察到的乳糖不耐表型，並不能解釋在非洲和中東的。有三個位點導致了非洲和中東存在的乳糖耐受表型(G/C-14010,

T/G-13915 and C/G-13907)。這個說明了，導致乳糖耐受的突變發生了多次。在乳製品重要的區域，這些突變因為有優勢而被選擇，這是一個教科書級別的趨同演化的例子。

另外我想說明的是，不管是23andme還是其他基因檢測的SNP晶元，檢查乳糖不耐基因時候，他們大都只檢查（C/T-13910）這個位點。而這個位點，其實只對高加索裔有意義。針對非裔或者是中東裔，應該檢查另外三個位點。至於中國人，就不用查了，我們都是原發性，有乳糖不耐的基因。

碎碎念

乳糖不耐基因在乳製品重要地區被選擇，並不代表在其他區域這個基因也是有優勢的，同理，一個基因在過去環境中顯示了優勢，並不代表在現在和未來也能發揮優勢。比如，幫你祖先熬過食物短缺過往的基因，在食物豐沛的今天卻會讓你患上肥胖引起的疾病。
腸道菌在代謝宿主不能消化的碳水化合物方面有重要作用，然而這個領域也充滿了未知和挑戰。目前知道最透徹的，也就是雙歧桿菌對於乳糖不耐緩解的明顯作用，但是關於菌群結構等依然有一堆問題沒有解答完。
如同所有科學問題一樣，我們對於乳糖不耐的了解是一個漸進的過程，雖然有的時候我們會一葉障目，雖然我們總是局限於時代的技術和文化，但不管政治與文化曾經如何左右，客觀事實從來不會被改變。人類不斷提問，不斷解答，成就科學之美。
喝不喝牛奶是個人選擇，其他人不該評價或干涉。對食物的偏好本身就是由基因，環境和境遇共同作用的結果，每個人各有各的不同，沒必要綁定成共同體。
我目前在科研一線，與臨床應用還比較遠，如果你有腸道不適癥狀，最好找專業醫生就診。
最後講一個身邊的故事，有個同學老美，小時候有一次可能喝變了質的牛奶拉了肚子，然後他媽堅持認為她兒子乳糖不耐，所有東西都只給他吃不含乳糖的。結果在他貼著乳糖不耐的標籤長大後，給自己測了一下23andme， what？他居然是乳糖耐受的，然後他嘗試地喝了牛奶，發現自己完全正常。被莫名剝奪的吃冰淇淋的權利的童年....

大多數冰淇淋都含有乳糖

參考文獻：

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