諾華CAR-T療法獲FDA專家10:0全票通過的喜與憂

前言

7月12日，諾華通過其官網發布了重磅消息：FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會（ODAC）以10:0的投票結果，一致推薦批准諾華CAR-T細胞治療療法CTL-019上市，用於治療兒童或年輕人中複發或難治性的B細胞型急性淋巴細胞白血病（ALL）。此療法已經進入FDA的加速審批流程，FDA將在10月3日前依據專家意見做出最終審批決定，根據過往經驗， FDA一般都會遵從專家諮詢委員會的意見，CTL-019獲得批准應該沒有什麼懸念。

因此，CTL019應該會是全球第一個上市的細胞治療產品，這是PD-1/PD-L1類藥物上市3年後腫瘤免疫治療領域又一件具有里程碑意義的事件。這表述CTL019細胞療法針對ALL的有效性、安全性和生產製備流程得到了認可；這個審批也會對其它細胞治療產品（例如針對實體瘤的TCRT療法等）產生非常正面的影響，同時也為其他幾家公司的CAR-T產品上市鋪平了道路，堪稱腫瘤患者的福音。

FDA專家10：0通過的依據

ODAC的推薦依據：基於對關鍵性的全球臨床試驗ELIANA（Study B2202）的審評。

資料顯示，StudyB2202研究入組的88例ALL患者有63例是在美國完成的CAR-T製備和輸注。在這63例患者中，52例實現應答（CR或CRi），其中40例在輸注後的前3個月內實現完全緩解（觀察到腫瘤消失）。52例產生應答患者的中位隨訪時間4.8個月，中位應答持續期數據尚未獲得。29例患者在諾華提交BLA時仍維持緩解，這29例患者的隨訪時間均接近1年。

臨床試驗設計：在全球25個中心入組88位3-23歲ALL患者，最終統計了63位患者的效果。

臨床試驗結果：63位患者中，52位患者實現緩解（CR或CRi），其中40例在輸注後的前3個月內實現完全緩解（即觀察到腫瘤消失）。52例產生應答患者的中位隨訪時間4.8個月，中位應答持續期數據尚未獲得。29例患者在諾華提交生物製品許可證申請BLA時仍維持緩解，這29例患者的隨訪時間均接近1年。

CTL-019的不良反應：

CAR-T細胞治療的常見的副作用是細胞因子釋放綜合征，早期的CAR-T臨床試驗曾由於該副作用產生過致死的病例。在Study B2202中，43例患者產生了此副作用，但沒有死亡病例。本試驗也有患者發生過神經相關的副作用，沒有腦水腫產生。相比於療效來說，副作用總體還是安全可控的，這也是專家們推薦的原因。

CAR-T的安全性問題

其實CAR-T的研究上，一開始領先的是JUNO和Kite，但是後來因為臨床試驗出現腦水腫引起患者死亡，臨床試驗被叫停；才使得諾華獲得了今天的領先地位。

除上述副作用外，FDA對CAR-T療法的長期風險也有顧慮。由於需要對T細胞進行修飾，長期來看會不會造成它們DNA突變而變得具有潛在致癌性？諾華未提供相關數據，臨床試驗時間也尚短，只是回應稱長期觀察結果來看CAR-T療法並沒有致癌效應。

為確保患者安全，諾華決定先不開展產品大規模普及和推廣，而是指定30多個醫療中心實施治療，讓大量醫護人員接受新培訓並參與臨床實驗。任何新的治療方式，總是在不斷摸索中前進吧。

對於CTL019獲的專家推薦，諾華高層表示，這只是階段性勝利，研發之路才剛剛開始，公司將在三個方向持續推進對CAR-T細胞療法的深入研究：1、對CAR-T細胞療法生產工藝改進和創新；2、繼續在血液癌症中開展研究；3、推進CAR-T療法對實體瘤的治療。

關於急性淋巴母細胞白血病ALL

急性淋巴母細胞白血病是一種起源於淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤性疾病。異常增生的原始細胞可在骨髓聚集並抑制正常造血功能，同時也可侵及骨髓外的組織，如腦膜、淋巴結、性腺、肝等。我國曾進行過白血病發病情況調查，ALL發病率約為0.67/10萬。在油田、污染區發病率明顯高於全國發病率。ALL兒童期（0～9歲）為發病高峰，可占兒童白血病的70%以上。ALL在成人中占成人白血病的20%左右。

目前，依據ALL不同的生物學特性制定相應的治療方案已取得較好療效，大約80%的兒童和30%的成人能夠獲得長期無病生存，並且有治癒的可能。但是複發性或難治性患者的有效治療方案都是有限的。在兒童和年輕成人複發性或難治性的B細胞病患者中，所有複發或多次治療無效的患者，五年無病生存率低於10-30%。

CAR-T療法和諾華的CTL-019

什麼是CAR-T療法？

CAR-T不同於典型的小分子或生物治療，因為它利用的是每個病人自己的細胞。在CAR-T治療過程中，先將患者自身的T細胞分離出來，經過嵌合抗原修飾和擴增後重新輸注回患者體內，以激活患者的免疫系統來識別和攻擊腫瘤細胞，這是一個伴有巨大個體差異的操作過程，具有很高的不確定性。

關於諾華的CTL-019製造

諾華使用冷凍保存的白細胞分離過程可以治療世界各地的患者。凍存白細胞需要從病人的血液中除去白血球，並在非常低的溫度下保存它們。白細胞凍存為醫生提供了靈活的時間安排以最大化病人的利益。諾華認為，在細胞治療的生產中，經驗是非常重要的。諾華仍在對CAR-T產品的製備過程進行優化，以降低失敗率，保證滿足批量生產的需求。但詳細的製備過程涉及知識產權保護，是不會向公眾披露的。

CAR-T療法目前的局限性

目前CAR-T細胞治療針對血液腫瘤的效果不過，比如一些淋巴瘤、白血病和骨髓瘤等。但是對於實體腫瘤如肺癌、肝癌和乳腺癌等，目前並沒有明確的臨床數據證明CAR-T細胞治療的療效。

長期來看，CAR-T細胞治療有著良好的發展和應用前景，但是目前使用範圍是很有限的，大家擦亮眼睛，不要病急亂投醫，以免被人忽悠上當。

CAR-T療法和魏則西接受的是免疫細胞治療（CIK、DC-CIK等）有何不同？

因為缺乏有效的臨床數據支持，CIK等細胞免疫治療從來沒有獲批進入臨床治療患者，同時對很多供應商來講，生產配置流程也是極大的問題。也就是在我國，魏則西事件之前，廠家通過炒作和給醫生回扣等方式，運作的風生水起，坑了不少患者。

2017年4月10日，國家衛計委回復澎湃新聞稱，從免疫治療中的CIK療法多年的臨床研究和應用來看，儘管可以使患者總生存期顯著延長、生活質量明顯提高，但是該療法存在細胞製備質量參差不齊、特異性不強、個體療效差異大等問題，同時存在器官損傷等副作用，還不具備進一步廣泛臨床應用的條件，需要進一步深入研究。

諾華CAR-T療法收費

每當有新的腫瘤藥物獲批，總是讓大多數腫瘤患者喜憂參半，喜的是有了新的希望，憂的是新葯肯定價格不菲。抗PD-1免疫治療以及AZD9291一個月幾萬的費用就是實例，諾華的CAR-T會怎麼收費呢？

目前諾華沒有宣布收費標準，當然也還沒有獲得FDA最終的審批就是了。但是根據此前華爾街分析師的模擬分析，有可能CAR-T的收費可能到達60-80萬美金左右。也有人認為10-20萬美金是一個合理的價格。

另有傳聞，諾華有可能採取按療效收費的方式，如果確實如此的話，也算是一種全新的收費模式了。但無論是價格以及諾華在國內的審批時間，可能都是國內患者遙不可及的。目前國內從事CAR-T研發的廠家有多家，期待國內有靠譜的CAR-T療法被批准，造福國內患者吧。

國內招募患者的CAR-T臨床試驗

國內正在開展的CAR-T臨床試驗（正招募患者）

蘇州大學第一附屬醫院、福建協和醫院，天津血液病醫院、武漢協和醫院、河南科技大學第一附屬醫院、解放軍307醫院等醫院目前有開展CAR-T的臨床試驗。但是國內此技術的安全性和成熟情況未知，請仔細評估風險，謹慎決策。

具體臨床試驗信息可以通過網站 Home - ClinicalTrials.gov進行查詢。

參考資料：

Novartis

Home - ClinicalTrials.gov

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