最近默沙東公司的派姆單抗（PD-1中的K葯）獲批用於DNA錯配修復缺陷的所有實體瘤，也就是不管是腫瘤的原發灶是哪裡，只要存在高微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）,則都可以使用派姆單抗治療。

最近美國科學雜誌發布了關於派姆單抗治療存在MSI的12種實體瘤數據，癌度為大家編譯一下，順便也介紹下MSI和MMR這些概念。

什麼是 MMR：

MMR是負責DNA錯配修復的基因，如果表達缺失或者發生突變會導致微衛星不穩定。對這個指標的檢測結果分為錯配修復缺陷（dMMR）和正常（pMMR）。

檢測方法是利用免疫組化檢測MMR相關蛋白表達，包含MLH1，PMS2，MSH2和MSH6，相應的判讀標準見圖1。

簡單地說，四個蛋白都表達了是正常（pMMR），但如缺失某種蛋白則可能會導致錯配修復缺陷（dMMR）。

圖1：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2免疫組化蛋白表達與MMR缺陷與否的判讀標準

什麼是 MSI：

MSI的意思是微衛星不穩定，分為高不穩定（MSI-H）、低不穩定（MSI-L）和穩定（MS-S）。

檢測MSI的技術是PCR，通過檢測多個微衛星位點來判斷是否存在微衛星不穩定，設定5個微衛星標誌物，如果大於等於2個發生改變則判讀為MSI-H，如有一個標誌物發生改變則為MSI-L，沒有改變則判讀為MS-S。

介紹完了MMR和MSI這些，我們來看下最新Science文章對存在DNA錯配修復缺陷（dMMR）的12種實體瘤患者使用默沙東的派姆單抗的治療數據。

通過影像學評估，使用派姆單抗後，53%的患者出現客觀應答，其中21%的患者完全緩解（CR），也就是所有可見病灶完全消失並至少維持4周以上。對治療響應的患者的中位PFS和中位OS尚未達到。

通過對一個應答者的生物學分析表明，在患者體內針對腫瘤特異抗原的T細胞克隆快速擴增，這些數據支持了一個假設，不管腫瘤是源自那個部位，即腫瘤類型，只要是存在DNA錯配修復缺陷，就會產生大量的腫瘤特異的抗原，這將容易被免疫系統識別和攻擊，這將會使得腫瘤對免疫檢查點抑製劑較為敏感有效。

如果腫瘤細胞存在錯配修復缺陷，則其基因組會有數以千計的突變，這些突變是因為DNA複製時未能及時修復導致的，與腫瘤來源無關，即不管是肺癌、腸癌、乳腺癌等等。大量的異常突變使得翻譯出的蛋白與人體正常的蛋白很不同，容易被免疫系統識別和攻擊。

該研究在2013年9月至2016年9月共入組了86名患者，所有的患者在入組前經過了一次治療且出現進展。所有患者都使用組織樣本通過PCR或者免疫組化的方式檢測dMMR或MSI，另外由於林奇綜合征患者天生就存在DNA錯配修復缺陷，因此通過血液的白細胞測序MSH2、MSH6、PMS2和MLH1的DNA序列來判斷林奇綜合征，如果白細胞存在基因突變則判斷為林奇綜合征，事實上32例患者（48%）是林奇綜合征，最常見的突變基因是MSH2基因，也就是與生俱來的基因突變導致DNA錯配修復的問題。

圖2：DNA錯配修復缺陷患者對PD-1派姆單抗的治療應答情況

如上圖所示，派姆單抗的治療不良事件目前可控，78名可評估的患者中，客觀應答率為53%（86名患者中的46名），21%的患者完全緩解（18人）。疾病控制率達到了77%，也就是部分應答人數、完全應答人數和疾病穩定的加總人數佔比達到了77%。平均應答時間21周，對於完全應答者的平均應答時間是42周。客觀應答率在結直腸癌和其他癌種中沒有差別，也就是只要是存在dMMR或MSI-H的患者都有不錯的治療應答率。

需要注意的是林奇綜合征和非林奇綜合征的客觀應答率也沒有顯著差別，即不管是天生遺傳的DNA錯配修復基因缺陷，還是由於腫瘤本身基因突變導致的DNA錯配修復缺陷，在對PD-1派姆單抗的應答率上沒有顯著差異。

圖3：入組患者的無進展生存期PFS和總生存期OS，中位時間都未達到

如圖3所示，入組患者的中位無進展生存期（mPFS）和總生存期（mOS）尚未達到，預估1年和2年的PFS比例分別為64%和53%，對於1年和2年OS預測比例分別是76%和64%，也就是64%的患者具有2年以上的生存時間。如下圖4所示，結直腸癌與其他腫瘤類型的PFS和OS沒有顯著差異，林奇綜合征和非林奇綜合征的PFS和OS也沒有顯著差異。

圖4：存在DNA錯配修復的11種腫瘤類型對PD-1的應答情況

一個很重要的問題是，既然存在dMMR或MSI的患者治療效果這麼好，是否一直打這個藥物呢，畢竟是很貴的，如果停葯後會不會複發呢？來看本篇報道的數據。

11名患者出現完全應答（CR），也就是影像學手段查不到腫瘤了。經過兩年治療後不再使用派姆單抗。這11個病人取消派姆單抗治療後的平均時間是8.3個月，也即是有的人停葯長，有的人停葯短，但是總體平均停葯時間是8.3個月，沒有跡象表明出現了複發。另外有7名患者在影像學儀器上還可觀察到殘留病灶，但是由於達到了2年的治療時間點或不可耐受副作用而停葯，所有停葯的患者的平均停葯時間是7.6個月，沒有跡象表明停葯後患者病情進展。

圖5：完全緩解的患者2年後停葯時間平均8.3個月，無複發跡象

這些治療效果好的患者是否真得是PD-1發揮作用了？

研究者在開始治療後的1月和5月對20名患者的腫瘤組織進行活檢穿刺，12名患者的活檢組織沒有發現癌細胞，且顯示不同程度的炎症、纖維化等，這與持續的免疫應答是相符的。其他8名患者的活檢組織顯示有癌細胞存在。活檢組織中是否存在癌細胞是預測無進展生存期PFS的非常好的指標，如果沒有癌細胞存在PFS為25.9個月，而活檢組織存在癌細胞殘留則PFS為2.9個月，相差了近10倍。但是以總生存期OS指標來看，活檢組織中是否存在癌細胞殘留似乎又沒有顯著差異。

這裡癌度提醒病友注意的是，該研究的中位OS尚未達到，而且樣本數較少，所以有些指標參數需要客觀地看，而不能絕對化，但總體而言如果使用派姆單抗治療後活檢組織里沒有癌細胞殘留了，那麼就是一件好事。

該研究組裡有14名患者對PD-1派姆單抗沒有應答，表現出原發性耐葯，也確實是沒有100%有效的神葯。那麼為何同樣是DNA錯配修復缺陷，有的患者表現出如此好的治療效果，有的人就是沒有效果呢，研究者對比了兩類人群腫瘤組織的外顯子組測序數據，發現這並不是基因突變數量的問題（無效者1433非同義突變vs有效者1644個非同義突變），另外負責編碼抗原呈遞蛋白的B2M基因在無效患者哪裡也沒有突變。

再來看一下獲得性耐葯的問題，雖然本研究組有86名患者，但是僅僅有5名患者出現獲得性耐葯，也就是最開始表現出對派姆單抗的治療應答，後續表現耐葯，比例不是很高。其中5名患者中的3名患者的腫瘤起源的位置比較特殊，如兩名是腦，一名是骨。所有這3名患者經過局部治療後再次使用派姆單抗。另外兩名患者的腦轉移病灶發現有B2M基因突變，該基因是負責抗原呈遞的，也就是存在DNA錯配修復，翻譯出來了很多錯誤的蛋白，但是這些蛋白不能很好地被呈遞出癌細胞外面被免疫細胞識別，這可能也是耐葯的一種原因。

對PD-1產生應答以後，研究者還分析了能識別癌細胞特異抗原的T細胞克隆，發現派姆單抗治療後，這些T細胞出現了一個很快的聚集效應。鑒於這部分內容的專業性，癌度再次不再進行編譯，有餘力的朋友可以自行找到原文閱讀（見參考文獻1）。

研究者檢測了32種不同實體腫瘤類型的12019名癌症患者，去研究存在DNA錯配修復缺陷（MMR）的比例，對於子宮內膜癌、胃癌、小腸癌、結直腸癌、宮頸癌、前列腺癌、膽管癌、肝癌、神經內分泌腫瘤、非上皮性卵巢癌、子宮肉瘤這些癌症種類的腺癌亞型，有大於5%的比例是MMR。這11種腫瘤類型的I期、II期、III期患者的8%是MMR缺陷型，對於晚期的IV期患者而言這個比例是4%。這個數據還是很高的，因此，癌度提醒各位病友注重做基因檢測腫瘤驅動區別的時候順便找專業機構檢測DNA錯配修復缺陷。

癌度優選也遴選了國內做DNA錯配修復缺陷比較好的諾禾致源，為需要的病友提供這類服務，詳情請留言聯繫我們。

圖6：11種實體腫瘤不同臨床分期的DNA錯配修復缺陷比例

圖6展示的是11種實體腫瘤的DNA錯配修復缺陷比例，研究者在32種實體瘤篩查出來這11種實體瘤DNA錯配修復缺陷比例最高。藍色柱狀圖部分表示臨床早期，紅色柱狀圖部分表示臨床晚期。這主要是因為癌細胞經常發生突變，也許導致DNA錯配修復缺陷的基因是後面才發生的突變，所以不是說患者的腫瘤組織樣本測過一次MMR或MSI，以後就永遠不會變化了，也許轉移和複發的組織樣本出現了導致DNA錯配修復缺陷點突變，當然這裡的前提是B2M基因不要發生突變。

另外圖6可以看出，甲狀腺癌、小細胞肺癌、膠質母細胞瘤存在DNA錯配修復缺陷的分期都是臨床IV期。總之，以後做基因檢測監控耐葯突變時，如有新取的組織樣本，可以順便做下DNA錯配修復缺陷，檢測技術有免疫組化和PCR兩種，具體可參考本文前面介紹。

癌度有話說：廣譜抗癌藥物K葯為什麼獲得美國FDA的批准，究竟是基於什麼樣的數據，以及什麼樣的癌種類型適合做DNA錯配修復缺陷的檢測，癌度這一篇文章給大家做了較好的展示。希望對廣大病友有幫助，抗癌的路上，癌度與您一起走下去，未來一定會好起來。

編者：翱宇

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