獨家專訪張鋒CRISPR團隊核心成員叢樂：我們完全可以不用這麼冒險

CRISPR系統本身作為自然界的生物系統是不能申請專利的，可申請的是CRISPR基因編輯技術和相關方法。Broad Institute與合作方持有的是對真核細胞（包括人類）的基因編輯方法，而加州大學伯克利分校與合作方於2012年在《Science》的文章中所描述的則是在非細胞的體外環境中的方法，並不涉及真核細胞基因編輯。

美國東部時間 2 月 15 日，一場圍繞著CRISPR這項革命性基因編輯工具的專利之爭終於得出了決定性結果。美國專利及商標局作出了裁決，判定包括張鋒及叢樂在內的MIT和哈佛的Broad Institute團隊所申請的CRISPR基因編輯專利可以保留，同時也沒有否定加州大學伯克利分校Jennifer Doudna和歐洲合作者Emmanuelle Charpentier所持有的CRISPR專利。

美國專利及商標局對CRISPR專利之爭做出的裁決

2012 年，Jennifer Doudna與Emmanuelle Charpentier發表的論文首次分析了CRISPR基因編輯系統在試管中精確切割DNA的可行性。

2013 年 1 月，張鋒作為通訊作者、叢樂作為第一作者在《Science》發表的論文介紹的卻是如何將CRISPR基因編輯技術應用於動植物與人類的細胞之中，並和其他幾個獨立研究組先後完成了人體細胞內首次CRISPR系統基因編輯工作，充分表明了CRISPR技術有潛力修改哺乳動物的基因組，有助於改進人類疾病建模和對新治療方法的探索。

美國專利及商標局對CRISPR專利之爭做出的裁決

很明顯，二者看起來似乎並沒有太大的交集。所以，最終得到的判決結果也就在情理之中了。在短短的幾行判決書中，專利法庭認為「no interference in fact」，簡單的解讀就是：加州大學伯克利分校和Broad Institute的發現並沒有交集，此事到此為止。判決結果的贏家絕對是Broad Institute，可以繼續持有在人類和動植物等真核細胞中使用CRISPR技術的相關專利。

加州大學伯克利分校隨即在官網上發表的聲明

在此後的聲明中，伯克利表示會「尊重」專利法庭的判決，但仍會堅持Jennifer Doudna和其歐洲合作者Emmanuel Charpentier才是CRISPR系統的發明人。

就在同一天，Broad Institute首席通訊官Lee McGuire也在研究所官網上刊發聲明，正式對判決結果表態：

「我們贊成專利局認定Broad Institute與加州大學伯克利分校所持專利及應用屬於不同領域、且相互間不存在交集的決定。

CRISPR系統本身作為自然界的生物系統是不能申請專利的，可申請的是CRISPR基因編輯技術和相關方法。Broad Institute與合作方持有的是對真核細胞（包括人類）的基因編輯方法，而加州大學伯克利分校與合作方於2012年在《Science》的文章中所描述的則是在非細胞的體外環境中的方法，並不涉及真核細胞基因編輯。

CRISPR相關研究是一個非常寬泛的領域，需要全世界有才華的科學家們的共同努力。我們對所有為該領域科研做出貢獻的科學家們表示極大的敬意，包括Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna及其團隊，也包括所有致力於推動該領域科研、以及向大眾宣傳這項技術的重要性的人們。」

Broad Institute刊發聲明，正式對判決結果表態

CRISPR被稱為本世紀最具創新力的創新技術，這一判決無疑是具備里程碑式的科技事件。

圍繞CRISPR這一話題，DT君在新加坡對張鋒在CRISPR技術研發上的主要合作者叢樂進行了獨家專訪。他剛剛在 2 月 14 日作為主講嘉賓參加了由《麻省理工科技評論》主辦的「EmTech世界新興技術亞洲峰會」。

以下是採訪的全部內容，本採訪中的所有內容僅代表叢樂博士的個人觀點：

您個人對「CRISPR專利之爭」這件事怎麼看？

首先，我們最初是出於研究上的興趣來開發 CRISPR技術。對於我們而言最有滿足感的事情是做出新的成果，所以對專利權的歸屬可能並不那麼在意。有時候我們聊天的時候會說如果能做出新的東西取代CRISPR會更有意思。相信領域中很多科學家也都是這麼想的。

CRISPR「專利大戰」的主要競爭者

第二點是，我們是CRISPR相關技術的發明人，作為研究所和學校的工作人員相關權益屬於機構，法律事務由研究所、學校和律師事務所來負責。對我個人而言，最大的希望是專利糾紛不要影響大家使用這些技術開展科學研究。

您和張鋒教授發明CRISPR的契機和初衷是什麼？

首先，我們的科研目標是，通過基因編輯來揭示基因組的結構與功能。基因組影響著我們的生老病死，因而有極為重要的科研意義，而CRISPR是達成這一目標的一種手段。

其次，我們在做CRISPR之前就開始探索基因編輯技術，在經過對ZFN和TALEN等基因編輯技術的研究和準備之後有了足夠的知識和經驗積累，也就催生了CRISPR技術的發明。

三種基因編輯的技術

最後，時機和環境的因素的確很重要，在當時美國在這個領域的信息會比較前沿。眾多基礎生物學家對CRISPR系統本身的研究極為重要，沒有這些研究我們不可能開發出這些技術。

還有一點要補充的就是，是否具有冒險精神——我們完全可以選擇一條更安全、更容易的研究路線，按部就班的去做科研。比如我們當初做ZFN和TALEN的時候就覺得能把握住研究節奏，但選擇CRISPR則完全有可能幾年都做不出任何成果。事實證明，初期的一些實驗多有起伏，有時不太順利，但經過很多努力和嘗試後終取得成功。

我想，這一定程度上也是為什麼在專利仲裁中我們的工作獲得了USPTO（美國專利及商標局）的認可。舉個例子來說，判斷專利是否有效的標準中包含一條「Non-obviousness」，就是發明人的工作是否「顯而易見」，是否一個具有基本技能的研究人員就可以直接想到和做出來，正因為這個技術不容易實現才有價值。

美國專利及商標局

我們堅信要做出一些新的、具有突破性的技術來。哪怕當時會有周圍的人不看好，我們還是頂著時間、精力、資金等方面的壓力，最終把CRISPR技術開發出來了。

就當前的階段而言，CRISPR的研發大概處於什麼樣的階段、進展如何？

CRISPR在健康醫療和生命科學領域內已經有了很重要的影響，同時未來的發展潛力也十分值得期待。但如果從科學研究和應用兩個角度來看的話，差異還是很大的。同時，我也不是各個領域的專家，這裡分享自己的想法和理解，不一定準確。

從科研方面來看，因為技術的都具有周期性，CRISPR也不例外。雖然公眾對它的關注是從2012年才開始，但我們從2011年就開始做這件事，經過這幾年許多科學家的工作，CRISPR已開始走向成熟。

就像基因測序一樣，CRISPR也是一項基礎性技術。打個比方，「如果生命是一本書的的話，以前我們只能讀，現在我們則可以去寫。」

現在，很多公司和研究機構都可以直接使用CRISPR來進行基因修改，國內科學家和研究機構在這幾年也取得了很多突出進展，比如，在基因編輯靈長類等動物模型就世界領先。

未來，CRISPR的發展也有幾個主要的趨勢：第一是重點瞄準一些尚未開發的領域，稱得上是「錦上添花」。比如，我們現在可以很方便的修改一個基因序列，那能不能同時修改多個基因呢？

舉例來說就是癌症、心臟病、糖尿病、肝炎等疾病，要治療它們所涉及到的基因不止一個。這就相當於是一個從質變到量變的過程，以前是「從0到1」，現在是「從1到10 」或「從1到100」的跨越，即同時修改多個基因。在這一過程中，除了工業界的努力之外，基礎研究人員也會有大量的工作要做。

另一個趨勢是與其他類型技術的結合，比如與基因測序、基因表達的分析、疾病的模型、藥物遞送等技術相結合，甚至也會有和數學家的合作。

而在IT領域，我們也會結合機器學習。現在我們研究所已經和微軟、IBM等公司在基礎研究領域展開了合作，我們之前也和IBM共同發表過相關論文。未來和很多領域都可能會有交集，畢竟基因組本身就具有大數據的特性。

此外，CRISPR同合成生物學也會有交叉。就目前的情況來看，我認為，相對於合成生物學來說，CRISPR還會更上游一些，屬於一種更為基礎的技術，合成生物學會有很多潛在應用，兩者會相互促進。

除了基礎研究，CRISPR的實際應用方面大體可分為三塊：1、在醫學上可用於基因治療；2、農業上可用於作物基因編輯；3、工業上則可以用於優化藥物的研發製造等。

您能預測一下CRISPR在各產業中大規模商用時間嗎？

在醫學領域很可能3-5年內就有實質性的臨床應用，但首先會從個別疾病比如單基因遺傳病和癌症開始入手。在市場的激烈競爭下，推進速度會很快。

而在農業上的應用會更快，美國1-2年內應該會有CRISPR改良的農產品上市。美國和日本相關機構目前的傾向是CRISPR改造的特定農產品不作為轉基因食品進行監管。這為公司、消費者和研究人員提供了機遇，降低了監管層面的壁壘和阻礙。

工業方面則很難去定義，比如，很多藥廠很可能已經把CRISPR用於研發或生產之中，只是不會公布出來，因為一般業界不會公布具體研發或生產流程，公眾也就不得而知，所以是一種潛移默化的應用。

您能描述一下CRISPR與轉基因的真正區別嗎？

舉例來講，袁隆平教授的雜交水稻不屬於轉基因，因為這個工作是把同一類作物的不同品種結合起來，使新品種具有人們所期待的一些特徵和性狀，過程中一般只涉及水稻。而作為轉基因領域的知名企業，孟山都公司很多轉基因產品的做法則是把基因在不同物種之間進行轉移，把一個物種的基因片段引入到另一個物種中，以改變物種的特徵和性狀。

CRISPR技術能實現對基因的精確修改，使用得當就可以保證不跨越物種本身的界限。我們跳躍一點，以著名影星安吉麗娜·朱莉（Angelina Jolie）為例，如果可以利用CRISPR技術提前改造她的基因，那她患乳腺癌的幾率可能會下降，同時也並沒有改變她作為人類的屬性。

CRISPR技術可能實現在不用經過幾代作物雜交的情況下繁育出新的品種，而如果可以實現多個位點的同時改造，那很多複雜品種的培育就可能一步到位。

未來CRISPR可以做轉基因技術能做的事，而且效果可能會更好。國內在農業應用上有很多非常好的基因編輯工作，很多科學家都處在領域的前沿。

編者註：舉例而言，來自中國科學院遺傳與發育生物學研究所高彩霞團隊就率先利用CRISPR系統對水稻和小麥的多個基因進行精準、高效、低成本地編輯，有望用於生物安全的作物遺傳改良和定向育種，可以提高農業生產率，滿足日益增長的人口需求。

CRISPR並不是第一種基因編輯技術，同ZFN、TALEN等先前的基因編輯技術相比較，CRISPR會在很多情況下更加的高效、門檻更低，更容易大範圍推廣、有規模經濟的優勢，使更多的人都可以很容易的使用到這項技術。打個不完全恰當的比方，它就像智能手機與老式大哥大的對比，同樣都是手機，但智能機更普及、功能更多、想像空間也更大。

您認為CRISPR技術獲得諾貝爾獎的可能性大嗎？

如果沒有新技術去取代它的話，它值得拿獎，畢竟在應用方面的前景還是很廣闊的。比如，地中海貧血之類的單基因遺傳病，可能在使用CRISPR技術之後，可以一次性徹底治癒，挽救患者的生命。

所以，以目前的趨勢來看，它很可能會得獎，但研究需要經歷時間的沉澱和檢驗，我覺得並不一定很快就會發生。

另外，最好的研究一般是由好奇心和純粹興趣驅動的，諾獎只是評價體系之一，我覺得，看得太重要可能會適得其反。

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