宮頸癌的遺傳突變、預防和治療

01-26

宮頸癌是最為常見的婦科惡性腫瘤，近年來其發病率有年輕化的趨勢。宮頸癌的主要病因是高危型HPV的持續感染。在治療上主要是放化療為主，隨著目前靶向治療的發展，以及基因檢測技術的進步，我們很想了解的問題是，宮頸癌有什麼基因突變？基於這些基因突變是否有靶向藥物？效果如何？癌度致力於去解答這一問題。

一、什麼是宮頸癌

宮頸癌就是宮頸發生癌變，形成腫瘤。宮頸癌在女性惡性腫瘤中排名第二位，在生殖道惡性腫瘤中排名第一位，每年有53萬宮頸癌新發病例，約26.5萬患者去世。下圖為女性生殖系統的示意圖，包含的器官有卵巢、輸卵管、宮頸和陰道。子宮分為子宮肌層和子宮內膜。

宮頸癌的發生是很緩慢的，一般需要十多年的時間，最開始表現為非典型增生，慢慢地逐漸發生癌變，成為腫瘤細胞，並開始出現侵襲和轉移。診斷的局部宮頸癌5年生存率為91%。局部區域宮頸癌和遠端轉移宮頸癌的5年生存率分別為57%和16%。

圖：女性生殖系統解剖圖

1995年，國際癌症研究機構專題討論會通過一項共識，即HPV感染是導致宮頸癌的主要原因。2008年哈拉爾德·楚爾·豪森因發現HPV和宮頸癌的關係而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

宮頸癌的早期往往沒有什麼癥狀，隨著病情的發展，可能會出現陰道出血、不尋常的陰道分泌物、盆腔疼痛和性交時的疼痛等。但是這些癥狀容易與其他疾病混淆，因此一定要小心檢查。

二、宮頸癌的預防

人乳頭瘤病毒（HPV）感染是造成宮頸癌的主要原因，幾乎所有的宮頸癌都涉及到HPV的感染，另外HPV感染還與其他的一些腫瘤有關，如肛門癌（90%）、陰道癌（75%）、外陰癌（70%）、陰莖癌（60%），頭頸部腫瘤也與HPV感染相關。

根據HPV的致癌能力，可把目前導致人類感染致病的常見HPV分為低危型和高危型兩大類，HPV16、18、31和33型是高危型，這些類型的感染可導致高度病變，產生宮頸癌。因此如果可以提前打宮頸癌疫苗，就可以做到對宮頸癌的早期預防。宮頸癌也是目前唯一病因明確，可100%預防、可根除的癌症。

目前宮頸癌疫苗在香港等都有，近期在中國大陸也獲批上市了一種宮頸癌疫苗（2價疫苗）。原則上來說，疫苗需要看「價」數，多價疫苗比單價疫苗的預防效果要好，因為多價疫苗的接種使得人們可以對多種亞型的HPV病毒產生免疫力，而且接種需要連續三次接種。有關宮頸癌的疫苗接種和注意事項，這方面的介紹已經非常多了，有興趣的讀者可以做些延伸閱讀。

HPV感染髮展到宮頸癌大約需要十年多的時間，從HPV感染，到低度癌前病變，高度癌前病變，最後發展成為宮頸癌。如果可以在早期診斷出HPV感染，及早進行治療，則可以達到預防宮頸癌發生的目的。目前很多大醫院可以做到對HPV感染的檢查，一些較大的基因檢測公司也可以進行多種亞型HPV的篩查。華大基因有一種自取樣的卡片，受檢者可以直接將採樣包拿回家去，使用宮頸刷自行取樣，刷子塗抹到卡片之上，只要取樣成功卡片就會變換顏色。自然晾乾，常溫郵寄就可以檢測，非常方便。

圖：華大基因HPV自取樣包的取樣卡（取樣成功，紫色會變為白色）

假如HPV是罪魁禍首，那麼有哪些原因會導致人對HPV的感染幾率增大呢，主要有以下幾點。

由於免疫抑制等原因導致的免疫弱化，如HIV感染，長期使用器官移植後的排異抑製藥物，這些都會使得免疫弱化，增加了HPV感染的風險。
年輕時的性生活過於頻繁，易引起引導粘膜損傷，抵抗力下降。
有多個性伴侶。
年齡增加，免疫力較弱，也容易引發HPV感染的風險。

三、宮頸癌的治療

宮頸癌的治療主要考慮腫瘤的分期，宮頸癌的亞型，以及患者對後續生育的意願、患者的年齡等多種因素。

目前對於宮頸癌的標準治療有外科手術、放射治療、化療和靶向治療。一般而言，如果確定是局部宮頸癌，沒有發生轉移，自然可以使用外科手術治療。另外宮頸癌對放療屬於中度敏感，放射治療成為世界各國治療宮頸癌的主要方法。

化療是一個傳統的治療措施，目前宮頸癌對於化療藥物的有效率也有一個統計，紫杉醇/順鉑（TP方案）和紫杉醇/卡鉑（TC方案）是目前複發宮頸癌的推薦化療方案。GOG204臨床試驗結果表明貝伐單抗聯合TP方案有助於改善OS，這給宮頸癌的靶向藥物研究一線希望。我們也來了解一下，宮頸癌的化療藥物和有效率。

圖：宮頸癌對不同化療藥物的總緩解率（ORR）

對於IVB期的宮頸癌、複發性宮頸癌的標準治療措施還是化療，儘管化療治癒不了宮頸癌，也不能帶來較長期的病情控制。進展期和複發的宮頸癌患者預後較差。

宮頸癌的靶向治療藥物比較少，獲得批准的主要是貝伐單抗，貝伐單抗是抗血管生成因子，一般和化療聯合使用。癌度後面著重分析下，宮頸癌的基因突變，以及目前基於這些基因突變做的靶向藥物臨床試驗。

四、宮頸癌的基因突變

宮頸癌是一種惡性腫瘤，因此這種腫瘤仍然有相應的基因突變，儘管這種腫瘤是HPV持續感染導致，但都最終反映在人的細胞發生突變，導致增殖發生了失控。我們來看一下宮頸癌的基因突變，下面是Cosmic資料庫就宮頸癌的基因突變做的統計。PIK3CA基因突變頻率較高，為14%，後續比較熟悉的基因還有KRAS、STK11等基因。但是否存在這些基因突變，就用對應靶點的靶向藥物呢？這個也不盡然，首先要看突變基因的位點是什麼，另外靶向藥物是否有效也與腫瘤原發病灶的組織器官有關。不管怎麼說，一切還得是以臨床研究數據為依據。

五、宮頸癌的靶向藥物

宮頸癌患者接受前期化療複發之後，往往預後較差。不過相比其他腫瘤類型，宮頸癌的靶向藥物臨床試驗較少。

血管生長在腫瘤的增殖、轉移過程中發揮著很大的作用。宮頸癌相比其他實體瘤在細胞質內的VEGF表達較高，這也意味著抗血管生成的靶向藥物如貝伐單抗、帕唑帕尼可能有潛在的療效。

1、貝伐單抗

貝伐單抗，是一種人源化的單克隆抗體，貝伐單抗靶向VEGF-A，VEGF-A在進展期宮頸癌表達量升高。一項多中心的臨床II期試驗報道了貝伐單抗用於宮頸癌有較好的PFS，OS和ORR。一項入組了452名患者的III期臨床試驗表明，貝伐單抗聯合化療可有助於增加患者總生存期OS（17個月vs 13.3個月），客觀反應率也獲得了提高（48% vs 36%）。參加臨床試驗的患者中，添加貝伐單抗的有28名患者完全緩解（CR，腫瘤完全消失，持續4周以上），而只使用化療的，僅有14名患者出現完全緩解，相差了一倍多。對於複發和持續進展的宮頸癌，在化療方案里添加使用貝伐單抗，可以提高3.7個月的中位總生存期。也正是基於這些結果，貝伐單抗獲批與化療聯合治療宮頸癌。NCCN指南也是推薦順鉑、紫杉醇和貝伐單抗作為複發和轉移性宮頸癌的治療方案。

2、帕唑帕尼

帕唑帕尼是抗血管生成的口服小分子靶向藥物，帕唑帕尼有多個靶點，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，PDGFR-a和c-kit等。帕唑帕尼目前處於多個腫瘤類型的臨床試驗，目前FDA批准用於腎細胞癌。一項臨床II期試驗研究了帕唑帕尼聯合拉帕替尼治療進展期宮頸癌的療效，展示出帕唑帕尼具有一定的療效。

帕唑帕尼組，每天服用帕唑帕尼800mg；
拉帕替尼組，每天服用拉帕替尼1500mg；
帕唑帕尼聯合拉帕替尼組，每天帕唑帕尼400mg/拉帕替尼1000mg，或者帕唑帕尼800mg/拉帕替尼1500mg；

結果表明帕唑帕尼可以改善無進展生存期（PFS），帕唑帕尼組的總生存期（OS）為49.7星期，客觀反應率為9%。而拉帕替尼組的總生存期為44.1星期，客觀反應率為5%。

3、吉非替尼

吉非替尼即易瑞沙，獲批用於非小細胞肺癌存在EGFR突變的患者。一項臨床II期試驗評估了吉非替尼對宮頸癌的治療效果。該試驗入組了28名進展的宮頸癌患者，每天服用500mg吉非替尼。6名患者（20%）病情穩定，持續時間達到了111.5天。

但是吉非替尼對病情的控制似乎與EGFR蛋白表達水平無關。結論表明吉非替尼對於宮頸癌僅有微弱的療效，出現的20%的病情穩定情況，需要進一步研究其相應的機制，也有可能是患者樣本數較少，出現的療效是一些偶然現象。

4、mTOR抑製劑

mTOR處於非常中心的一個位置，是很多信號通路的交叉點（Ras，PI3K/Akt，TSC，NF-kB）。因此通過雷帕黴素及其類似物抑制mTOR，可以控制多個信號通路異常的腫瘤細胞增殖。mTOR信號通路在宮頸癌處於激活狀態。

一項II期臨床試驗，評估了西羅莫司對局部進展期宮頸癌的療效。西羅莫司的使用劑量為25mg，4星期為一個治療周期。38名參加臨床試驗的患者，1名患者部分緩解（PR），

19名患者（57.6%）病情穩定，算是比較好的應答率。病情穩定的中位時間為6.5個月，而獲批的貝伐單抗只有3.5個月，因此臨床結果表明西羅莫司對宮頸癌具有適度的活性。

5、免疫檢查點抑製劑/免疫調節因子

免疫檢查點抑製劑如PD-1藥物最近比較火的治療措施，對宮頸癌的治療也有研究，目前還沒有比較全面系統的數據披露，PD-1藥物治療宮頸癌都在臨床階段，不過有研究表明宮頸癌的腫瘤細胞和周圍的炎症細胞里的PD-L1表達升高，這說明PD-1抗體可能有效。目前幾個免疫檢查點抑製劑正處於臨床階段。

派姆單抗（Keytruda），默沙東的PD-1藥物，目前的正用於宮頸癌、外陰癌、肛門癌的臨床II期試驗（NCT02628067）。
納武單抗（Opdivo），百時美施貴寶的PD-1藥物，目前正處於臨床I/II期試驗，用於治療病毒相關的腫瘤，包含宮頸癌、陰道癌和外陰癌（NCT02488759）。
易普利姆瑪（Yervoy）一種抗CTLA-4的抗體藥物，用於研究「化-放療」後使用易普利姆瑪的晚期宮頸癌患者，研究階段是臨床I期（NCT01711515）。
Durvalumab（MEDI4736）一種靶向PD-L1的抗體，目前正測試聯合一種靶向CTLA-4抗體（Tremelimumab）治療宮頸癌，研究階段也是為I期。

6、治療性疫苗

與預防HPV感染的疫苗不同，治療性疫苗是用來引發免疫系統的T細胞攻擊腫瘤。目前也有幾種宮頸癌的治療性疫苗處於臨床階段。

TVGV-1疫苗，用於治療HPV感染導致的宮頸癌，目前處於臨床II期階段（NCT02576561）。

VGX-3100疫苗，處於治療宮頸癌的臨床I/II期（NCT02172911）。

ADXS11-001，一種靶向HPV病毒的E7蛋白的疫苗，目前處於治療肛門癌的臨床I/II期試驗中（NCT01671488）。

癌度結語

宮頸癌的治療手段目前還比較有限，這種腫瘤對放療中度敏感，臨床的化療方案是鉑類/紫杉醇，最近的研究表明化療時聯合貝伐單抗，患者可以獲益，貝伐單抗聯合化療可有助於增加患者總生存期OS（17個月vs 13.3個月），客觀反應率也獲得了提高（48% vs 36%）,貝伐單抗也是目前唯一獲批用於宮頸癌的靶向藥物。不管是否存在EGFR高表達吉非替尼治療宮頸癌可以認為基本無效，帕唑帕尼和mTOR抑製劑可能需要進一步臨床試驗，在大樣本人群證明其療效。複發後的宮頸癌治療手段有限，GOG204試驗表明化療僅能對複發宮頸癌的生存有微弱改善。PD-1藥物治療宮頸癌的臨床研究正在開展之中，由於PD-L1在宮頸癌細胞表達升高，或者這種高表達的PD-L1正好可以被PD-1藥物抑制，發揮較好的治療效果，但是否如此需要等較全面的研究數據才能知曉。由於宮頸癌是唯一一個目前可以早期診斷、預防的腫瘤，因此最好在早期做好對這種腫瘤的防護，如接種HPV多價疫苗，每年進行HPV的檢查，看是否有HPV的感染等，及早進行治療。

編者：翱宇

參考文獻：

1、Tsuda N, et al., Chin J Cancer Res. 2016 Apr;28(2):241-53.

2、Crafton SM, et al., Clin Ther. 2016 Mar;38(3):449-58.

3、Menderes G, et al., Expert Rev Anticancer Ther. 2016;16(1):83-98.

4、Due?as-González A,et al., Curr Opin Obstet Gynecol. 2016 Feb;28(1):11-7.

5、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK65985/

6、Louisa Mezache, et al., Modern Pathology 28, 1594-1602.

關注我們：搜索微信公眾號「癌度」，了解更多關於腫瘤和基因的資訊。

下載癌度APP，一分鐘檢索相似病友，自助者天助，「度」癌用癌度。