卵巢癌的遺傳性突變和靶向藥物

卵巢癌是一個非常常見的婦科腫瘤，發病率在婦科惡性腫瘤中位居第三，而死亡率位居第一。絕大多數患者初診時已經是晚期，儘管目前治療手段有些進展，但是卵巢癌的中位生存期依舊只有18個月。在手術和化療為主的一線治療後，約有70%的患者會複發，初次複發的卵巢癌患者中約25%的為鉑類耐葯型複發，即化療的鉑類藥物不再敏感了。絕大部分患者會反覆經歷複發或進展，最終發展為鉑類耐葯。這使得卵巢癌的後續治療非常麻煩，患者也期待更好的治療措施和手段。

一、有關卵巢癌的遺傳學改變

有關卵巢癌的遺傳學改變，我們來看一下Cosmic資料庫的資料，即目前檢測的卵巢癌樣本，都是哪些類型的遺傳學改變，卵巢癌的最常見的前20個突變基因是什麼。

圖1：Cosmic資料庫關於卵巢癌的前20的突變基因

我們可以看到，卵巢癌排在第一位的遺傳性改變是TP53基因，這個基因大家並不陌生，癌度曾經有一篇專門的帖子撰寫TP53基因（突變頻率為46%），這個基因只有臨床階段的靶向藥物，沒有獲准上市的靶向藥物。

第二位是FOXL2基因，突變頻率為21%，這個基因目前沒有靶向藥物報道。

第三位的是KRAS基因，突變頻率為12%，這個突變是什麼樣的位點，如果激活突變是否可與肺癌一樣使用下游的MEK抑製劑，這個暫時還沒有報道，原則上有相應的基因突變位點使用對應的靶向藥物，這是精準醫療的理念，但還必須考慮到原發灶的類型，如胰腺癌有90%是KRAS突變，但是抑制KRAS下游去控制腫瘤，這個早就被想到了，但效果並不好，因為胰腺的組織結構使得靶向藥物發揮作用較為困難。

其他大家可能比較熟悉的基因突變還有PIK3CA（突變頻率10%），BRAF（突變頻率為7%），CDKN2A（突變頻率為5%），BRCA1（5%），BRCA2（4%），NF1（4%），RB1（3%）。這些基因突變在肺癌里比較常見，也有對應的靶向藥物，但是卵巢癌里是否管用呢？這裡有一個RB1突變的卵巢癌患者的案例。

一名56歲的女性卵巢癌患者，就診時已經發生直腸轉移。前期的治療方案是多西他賽聯合卡鉑，6周後病情惡化。後來該患者使用了華大基因的Oseq-T，也就是一次性檢測508個基因的檢測產品，發現該患者XPC、GSTP1和XRCC1變異，這使得受檢者對於鉑類化療藥物不敏感，且毒副作用較大。該患者還檢測到NF1基因的一個點突變，即一個提前終止的突變。這使得NF1不能正常表達，失去了對mTOR信號通路的負調控，推薦用藥是mTOR抑製劑，患者使用mTOR抑製劑一個月後，癥狀即得到緩解，頸部等轉移淋巴結縮小。

這是通過卵巢癌基因檢測，找到遺傳變異並跨適應症用藥的真實案例，至於其他遺傳性改變結果是不是也如此，不好一概而論，因為腫瘤非常複雜，不同基因涉及到的信號通路和藥物作用機制不同，但至少說明卵巢癌跨適應症用藥在NF1這個基因上是值得嘗試的。其他的基因突變和跨適應症用藥案例，癌度後續會進行相關的報道。

二、卵巢癌批准的靶向藥物

目前卵巢癌批准的靶向藥物有兩個，分別是貝伐單抗和奧拉帕尼。

1. 貝伐單抗

   貝伐單抗屬於抗血管生成的靶向藥物，適用於多個腫瘤類型，是蛋白大分子藥物，生產和儲存的要求較高，轉增藥物和非正版的藥物使用時需要著重注意：藥物的生產日期，藥物的儲存和運輸條件。因為蛋白大分子靶向藥物必須冷鏈運輸。臨床試驗中，貝伐單抗顯示出可以延緩上皮卵巢癌的發展，貝伐單抗與化療聯合使用效果更好，對鉑敏感的複發性卵巢癌，將貝伐單抗加入GC方案化療，可顯著提高無病生存間期。另外將貝伐單抗聯合標準的化療方案可延緩耐藥性卵巢癌的進展，癌度需提醒的是：迄今為止，臨床應用的治療手段並未顯著改善總生存期。貝伐單抗的使用方式是靜脈注射，間隔是2-3周。

2. 奧拉帕尼

   阿斯利康公司新獲批的PARP抑製劑，臨床試驗結果表明34%的入組患者有平均7.9個月的客觀緩解率。PARP涉及到細胞DNA修復的途徑，BRCA1和BRCA2涉及到另外的一條修復DNA的途徑，對於存在BRCA1或BRCA2突變的患者，使用奧拉帕尼阻斷PARP參與的DNA修復途徑，導致腫瘤細胞兩種DNA修復途徑都被阻斷，腫瘤細胞即發生凋亡。因此奧拉帕尼的使用條件是需要檢測BRCA1或BRCA2是否存在突變，目前奧拉帕尼需要的生殖細胞突變，是從父母遺傳來的突變。體細胞突變是指某一部分細胞後天發生的突變，如腫瘤細胞發生的突變其實就是體細胞突變。這裡我們設想一下，假如體細胞存在突變，即只有腫瘤細胞發生了BRCA1或BRCA2突變，是否也可以使用奧拉帕尼呢？原理上肯定更好才是，因為這樣PARP抑製劑就沒有太大的副作用了，對其他不存在BRCA1或BRCA2突變的體細胞沒有較大的毒害。

圖2：奧拉帕尼發揮作用的前提是必須存在BRCA1或BRCA2突變

英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）對奧拉帕尼的推薦是，奧拉帕尼僅能用於治療攜帶BRCA1或BRCA2突變的鉑類敏感的且接受過三線及以上鉑類為主化療並複發的卵巢癌、輸卵管癌及腹膜癌。即患者需要先進行以鉑類藥物為主的化療，且化療敏感有效，而不能直接就使用奧拉帕尼。至於為何這麼推薦，癌度的理解是這樣的，奧拉帕尼既然是阻礙DNA的合成，那麼先前使用鉑類藥物化療導致腫瘤細胞的DNA損傷較多，後續再用奧拉帕尼才能發揮較好的效果。這一點理解是否恰當，不是很確定，但癌度提醒您著重注意這個問題。

癌度需要強調的是BRCA1或BRCA2的突變檢測可以使用外周血，對血液的白細胞進行測序，這個是檢測生殖細胞突變，即是否天生遺傳了這兩個基因突變，存在突變可以使用奧拉帕尼，但是受檢者也就與安吉麗娜·朱莉一樣，是一個患乳腺癌和卵巢癌高風險的人，癌度建議您著重保護好檢測單，盡量處理一下再發給網路的諮詢醫生或其他人看，這也是為了您下一代考慮：您是腫瘤易感人群，會有50%的概率將該突變基因傳給下一代，如果有關您的基因突變信息傳的到處都是，很多不負責的公司再收集起來作為非法的牟利，這對您下一代的生活和工作是有很大影響的，因此建議您做這個檢測時一定找大公司，不只是價錢的問題，還有對隱私的尊重。

如果要檢測BRCA1或BRCA2的體細胞突變則需要使用組織樣本，即腫瘤的組織樣本，去看看癌細胞裡面是否存在這兩個基因突變。一般存在體細胞突變是不會遺傳給下一代的，但無論如何還是需要保護好自己的隱私——基因檢測報告等。

三、卵巢癌的其他靶向藥物

其他一些尚未獲批的處於臨床階段的靶向藥物如下。

1. Niraparib又稱MK4827，屬於生物技術公司Tesaro，2016年8月剛公布的III期臨床試驗結果驚人，Niraparib也是一種PARP抑製劑，主要對BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌和卵巢癌患者，患者經過第一次化療後，每日口服Niraparib一次，中位無進展生存期（PFS）為21個月，而安慰劑對照組僅為5.5個月，幾乎有4倍的差異，這一效果是極為驚人的。該葯有望很快獲批，而且據說該葯對生殖細胞或體細胞BRCA1/BRCA2突變的患者都有效，該葯如果上市，將會使得更多的患者能夠受益。

2. Veliparib，代號ABT-888，也是一種口服的PARP抑製劑，研究表明該葯對腫瘤的客觀控制率是26%，對鉑類藥物耐葯的患者，對該葯仍有應答（ORR為20%），鉑類敏感的緩解率高一些（ORR為35%）。研究結論認為該葯對於BRCA突變的持續或複發型卵巢癌臨床有效，目前該葯和一些化療藥物聯合治療的臨床試驗正在進行中。

3. 帕唑帕尼，該葯是一種口服的多激酶抑製劑，2014年ASCO會議報道了一個隨機多中心的II期臨床試驗，結論顯示對鉑類耐葯或難治性晚期卵巢癌，在紫杉醇中添加帕唑帕尼，無進展生存期和總生存期均顯著延長，中位無進展生存期從3個月延長到4-6個月，後續的III期臨床將會對這些結論進行進一步證實。

4. Trebananib，該葯通過結合Tie2受體抑制血管生成，作用機制與傳統抗VEGF的靶向藥物不同。一項III期臨床試驗結果表明，該葯可將中位無進展生存期（PFS）延長至7.2個月（對照是5.4個月），該葯與貝伐單抗的作用機制不同，因此可以避免抗VEGF治療常見的副作用。

5. 雷莫蘆單抗，一種人源性抗VEGFR-2的抗體，一項II期臨床試驗的數據表明，該葯具有抗腫瘤效果，但是未達到臨床預期目標。

6. Saracatinib（AZD0530），該藥物作用於Src信號通路，卵巢癌中Src過表達，但進行的隨機臨床研究表明該葯未能改善鉑耐葯卵巢癌患者紫杉醇的療效。

癌度結語：

對於卵巢癌來說，目前比較有前景的靶向藥物是PARP抑製劑，即奧拉帕尼、Niraparib等等，當然這些藥物在使用前需要進行BRCA1或BRCA2的基因突變檢測，PARP抑製劑的使用請仔細諮詢醫生的建議，如奧拉帕尼一般是在鉑類為主的化療後再使用。對於BRCA1或BRCA2的檢測，癌度提醒您一定要找正規的大公司檢測，一是保證檢出率，很多時候同樣的樣本，不同公司檢測結果完全不同，因為這需要很強的數據積累和分析能力。二是大公司可以更好地保障您的隱私權。抗血管生成的靶向藥物如貝伐單抗獲批用於卵巢癌，一般是和化療聯合使用。如果以上幾類靶向藥物都不適合，則可以考慮跨適應症用藥，有些比較全面的基因檢測套餐，如華大基因的Oseq-T，同時檢測生殖細胞和體細胞的508個基因，不僅可以檢測BRCA1或BRCA2的生殖細胞突變，還可以看是否存在有跨適應症用藥的體細胞突變，如上面的NF1基因突變的案例。

編者：翱宇

參考文獻：

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5、Ccoleman RL, etal., Society of Gynecologic Oncology 45th Annual Meeting on Women』sCancer(C).2014.

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