記憶，虛假記憶和抑鬱症

寫在前面的話

這是本專欄的第一篇文章，我選了很久，打算寫位於MIT的日本科學家Tonegawa實驗室關於記憶痕迹和虛假記憶的三項研究，作為致敬。他們實驗室的一系列文章把神經科學家對於記憶的理解推進了一個新的紀元，用實驗證實了記憶痕迹（memory engram）的存在。這也是我個人從心理學轉入神經科學後讀到的第一項令人拍案稱奇的研究，包含了我很多美好的學習記憶。另外，這一系列文章的另一個主要作者是劉旭，一位非常優秀的中國科學家，已經不幸英年早逝，致哀。

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一個小男孩從自行車上掉了下來，打開了整個科學界的腦洞

記憶和學習從蘇格拉底時代就開始受到關注和討論，兩千年來哲學家、心理學家、生理學家前赴後繼提出很多理論，其中包括無數閃亮的名字，柏拉圖、艾賓浩斯、巴甫洛夫、桑代克、斯金納等。這也是一個人類革新方法論的過程，從人到動物，是思辨到實驗，以及實驗思想和技術的進步。最終一個人的腦洞，把科學的聚光燈推到了正確的位置。他就是不幸而名留青史的H.M..

H.M.在7歲時發生了不幸的自行車事故而引發了腦震蕩，等到16歲時他患上了嚴重的癲癇。一個過度治療讓他失去了顳葉。他此後一生所表現出的記憶障礙，將科學家的注意力第一次聚焦到了他腦子裡的一個洞：他沒有海馬區了。這也是本文要講的操縱記憶的地方。

記憶不是一個神經元的事

等到實驗技術突飛猛進，包括若干諾貝爾獎得主的貢獻，關於記憶的研究已經微觀到海馬區兩個神經元之間的突觸。當記憶產生時，海馬區會發生若干改變：其一，突觸後膜神經元的樹突上的spine（下圖中的小突起）個數增加，跟突觸前膜神經元形成新的突觸；其二，新形成的突觸由神經元內部Ca2+濃度的變化等因素得以鞏固；其三：海馬區一直在不斷產生新的神經元；其四：原有的神經元之間的突觸強度發生改變（long term potentiation 或者 long term depression)。

凡事一旦過於微觀，就會失去全局感。這時兩個重要的理論不得不提。

Fire together, wire together. (By Hebb, 1949)

Hebb的理論暗示了局部通路形成的可能性。另一個則是engram的雛形，隨後被Tonegawa沿用這一名稱，是指海馬區齒狀回（the dentate gyrus）內參與編碼同一記憶的相互連接的神經元群。

一個神經元群的惡作劇：第一項研究

天才的誕生也依賴於時勢。Tonegawa實驗室的巨大成功依賴於Optogenetics技術的發展（技術細節請看原文鏈接）。他們的絕殺武器轉基因小鼠具有以下特質：當小鼠進入某個情景時，當前激活的齒狀回神經元（granule cell）將被標記。這意味著跟某一特定記憶有關的齒狀回神經元將被一網打盡全部登記在案。等到光纖導入光刺激時，這些被標記的神經元將被激活，而沒被標記的將不會被激活。

為了測試這些被標記的神經元群的功能，Tonegawa組做了一件有意思的事。把小鼠放在A房間時給它電刺激，小鼠出現了經典的恐懼反應freezing，這些跟這個恐怖記憶有關的齒狀回神經元就被全部標記下來了。隨後，小鼠被挪進了安全的房間B，理應鬆了一口氣。然而光刺激被打開了，跟在A房間里被電擊有關的恐怖記憶全部被激活了，於是，小鼠在B房間里 freezing again了。這個實驗說明齒狀回的確存在memory engram，記憶的激活就是engram的激活。只要你生在Tonegawa實驗室為鼠，他就可以讓你隨時隨地100%「重溫」過去的某個記憶。

這個研究具有劃時代的意義，第一次真正確認了情景記憶的編碼是由海馬區齒狀回的不同granule cell population進行的。

更大的腦洞，構建虛假記憶：第二項研究

虛假記憶（false memory）被心理學家研究得很多，我們也常在法律劇中看到專家證人用這一招駁斥證人的證詞。主要原則是，記憶是不斷建構的，而不是完全反映事實的。

根據已有的證據，既然可以標記並隨時激活一個engram，那麼在激活某一個engram時再耍點小動作，會產生什麼什麼效果呢。

在這個實驗中，小鼠在安全的A房間探索時標記功能開著，跟A房間的記憶有關的三個神經元被標記了。然後它被挪到了令人恐懼的B房間，因為在這裡它挨了電擊，但是這時候它的標記功能關著，跟B房間有關的神經元沒被標記，但是，光刺激激活了在A房間的記憶。等到小鼠再次被挪到安全的A房間時，它嚇得freezing了。在B房間的操縱讓它以為自己在A房間也受了電擊！（它沒有忘記在B房間受到過電擊，但是這裡篇幅有限就不寫具體結果了。）但是挪到一個不相干的C房間時，小鼠又談笑風生了（誤）。

這是一個非常棒的設計，解決了一直以來關於虛假記憶的研究無法深入到cellular neuroscience的局面。現實生活中，很多線索可以激活記憶，因此當做某事時別的記憶被激活從而產生虛假記憶也不是沒有可能的。

Happy together 用一瓢舊日記憶溫暖抑鬱的你：第三項研究

既然在這個實驗室，記憶就像存在書架上的書一樣可以隨時重體驗。那麼重新體驗快樂的記憶，會不會對抑鬱症有好處呢？畢竟，抑鬱症患者即在痛苦的深淵中而無法感受尋常生活的樂趣。

本段首先感謝為這一項偉大研究獻身的小鼠。同樣的記憶標記大法被用在了小鼠身上，這一次它們被標記下來的是OOXX時的記憶（感謝評論區@Mon1st 指出，經原文確認這裡是把雌性小鼠暴露給雄性小鼠看，不是性交），這對於動物來說是real happy的。隨後用chronic immobilization stress把小鼠弄出了標準的類似抑鬱癥狀：不再想喝糖水，被提著尾巴抓起來也不怎麼掙扎了。

最後的測試發現，當積極記憶被激活時，小鼠在拚命掙扎和愛喝糖水這兩件事上有了喜人的變化。持續幾天每天都激活這一記憶，小鼠的海馬區神經元新生又開始了，這和吃抗抑鬱葯的效果類似。這也就是說，持續激活積極記憶，在抑鬱症小鼠模型身上產生了類似抗抑鬱葯的療效。

我把這項研究放在這裡，因為我認為這是Tonegawa實驗室從記憶原理的研究進入應用分支的一個體現。一個厲害實驗室的標誌即其多年來所進行的工作能成為一個很好的體系，而不是東挖西挖。

不過這項研究並不像前面兩個那麼出色。首先是記憶的激活存在爭議，記憶有長期和短期之分，而長期記憶和短期記憶在大腦中存儲的位置並不一樣。其次是抑鬱症的性別差異，這項研究里用的是雄性小鼠，激活的是關於雌性小鼠的記憶，也有同學尖銳指出，雌性小鼠可能會持不同意見。另外，比較難想像怎麼遷移到人類身上。

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三兩閑話

最近我決定要做科研了，入坑要保持正確的姿勢和態度。所以就開了這個專欄分享閱讀和學習的成果以及感受，希望能和學習神經科學或者對神經科學感興趣的同學一起探討~畢竟交叉學科，1+1>2.

本人的領域是計算神經科學，歡迎來我們每周正在進行時的線上讀書會圍觀！既然來了，就戳一下這個嘛╮(╯▽╰)╭

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相關參考

題圖出自這個劉旭和Ramirez的採訪，戳

H.M.的海馬區的圖出自這裡，戳

spine的圖出自這裡，戳

optogenetics的圖出自這裡，戳

按順序出現的三篇文獻：

Liu, X., Ramirez, S., Pang, P. T., Puryear, C. B., Govindarajan, A., Deisseroth, K., & Tonegawa, S. (2012). Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall. Nature, 484(7394), 381-385.

Ramirez, S., Liu, X., Lin, P. A., Suh, J., Pignatelli, M., Redondo, R. L., ... & Tonegawa, S. (2013). Creating a false memory in the hippocampus.Science, 341(6144), 387-391.

Ramirez, S., Liu, X., MacDonald, C. J., Moffa, A., Zhou, J., Redondo, R. L., & Tonegawa, S. (2015). Activating positive memory engrams suppresses depression-like behaviour. Nature, 522(7556), 335-339.