科學討論：有可以傳染的「痴呆病」嗎？

封面圖：Auguste Deter，第一位已知的阿爾茨海默症患者

編者按：

去年9月，倫敦大學學院的一份研究報告稱，阿爾茨海默症（俗稱「老年痴呆」）等神經退行性疾病可能通過人際傳播，這引起了巨大的爭議。這到底是不是真的？對於公共健康意味著什麼？是否會產生大眾恐慌？科學界本身似乎意見不一。

撰文 | ALISON ABBOTT

編譯 | 張麗漫

責編 | 陳曉雪 徐可

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從事神經科學研究25年以來，倫敦大學學院的腦科學教授John Collinge觀察過的人腦有幾百個。2015年1月份，他在顯微鏡下卻看到了一個自己之前從未見過的腦組織樣品。

當時，他和他的病理學家團隊正在檢查四位病人的腦組織樣品，這四人都曾經注射過來自人類屍體的生長激素。這些腦組織樣品被一種錯誤摺疊的蛋白——朊病毒——所污染，朊病毒蛋白能夠引起罕見的致死性疾病克雅病（CJD）（編者註：克雅病是一種由於腦內聚集了異常朊病毒蛋白引起的一種快速進展的致死性神經退行性疾病），而這四個人死的時候都是四五十歲。對於Collinge來說，這些腦檢樣品的不正常之處不是朊病毒疾病造成了損傷，而是另外一些斑點。他說，「這些克雅病患者的腦子裡卻布滿了阿爾茨海默症病人常見的白色斑塊。換句話說，年輕人患上了老年人才會得的疾病——顯然一些事情超出了預期。」

對Collinge來說，這意味著一個令人憂心的結論：這些斑塊可能是在注射生長激素的時候和朊病毒一起傳染上的。這是證明阿爾茨海默症可能在人與人之間傳播的第一個證據。如果這是真的，那將意味著導致阿爾茨海默症的β-類澱粉蛋白「種子」可能隨著體液或組織移植進行傳播，比如通過輸血，器官移植或其他常見的醫療操作。

Collinge認為，他有責任立刻通知公眾，並且他這樣做了。去年9月，他的這項研究刊登在《自然》（Nature）雜誌，並成為全世界的新聞頭條。「你有可能『感染』阿爾茨海默症嗎？」針對這一「有可能引起爆炸新聞」的新研究，英國媒體《每日郵報》問道。Collinge小心地緩和這一消息引發的恐慌。「我們的研究並不意味著阿爾茨海默症是傳染性疾病，」他強調道。不管與病人接觸有多親密，護工不會感染阿爾茨海默症，病人的家庭成員也不會感染。 「但是這一結果也讓我們關注到，一些醫療措施有可能不經意間就會傳播β-類澱粉蛋白的『種子』。」

從那以後，雖然Collinge的研究不再上新聞頭條，但是相關的研究工作和學術討論已經展開。β-類澱粉蛋白的「種子」確實是可以傳播的嗎？如果是，它們是無害的還是致病的呢？其他類似的由錯誤摺疊蛋白引起的疾病也有可能以類似的方式傳播嗎？在過去的十幾年，就不斷有證據支持一個具有爭議性的理論：神經退行性疾病如阿爾茨海默症、帕金森病、亨廷頓舞蹈症等相關的異常蛋白，包括澱粉樣蛋白，可能與朊蛋白存在相似的性質，包括傳染性。而Collinge的數據支持這個理論。

可是就算這些問題很緊急，得到答案也還需要幾年的時間。Collinge和同事的文章發表之後，全球的科學家開始搜索腦檢樣品中是否存在相似的澱粉樣蛋白病理跡象。今年一月份發表的一個小型研究披露了一些相關的案例。研究者們也在試圖搞清楚澱粉樣蛋白的「種子」是什麼樣的，和是否存在特定的、危害更大的澱粉樣蛋白亞型。

一些研究人員認為現在就啟動警報還太早。他們指出Collinge研究的病例數量還不夠，並且也沒有病人在去世之前表現了阿爾茨海默症的癥狀。另外，這樣的情況可能還需要另一個毒性蛋白tau的參與。「我們要記得，目前並沒有確鑿的證據表明澱粉樣蛋白的『種子』可以傳播疾病或者澱粉樣蛋白在大腦中以類似『朊病毒』』的方式傳播。」德國神經退行性疾病中心的學術主任Pierluigi Nicotera 說。「可能還有其他的生物學解釋。」

現在，並沒有什麼確定的答案，有的只是諸多擔憂。對此理論持懷疑態度的科學家擔心，某天他們要在嚴格的生物安全管理之下研究自己認為相對安全的蛋白。而另外一些人卻感覺危險被低估了，他們認為科學家有責任儘快把此事研究清楚。「在我看來，在被證明安全之前，所有的澱粉樣蛋白都應該被當做危險蛋白處理。」瑞士蘇黎世大學醫院 （University Hospital Zurich）研究朊蛋白和澱粉樣蛋白的Adriano Aguzzi說。

1.危險的摺疊狀態

幾十年之前，人們幾乎難以相信，沒有遺傳物質且不具有明顯自我複製方式的蛋白也會引起感染性疾病。但是1982年這個看法被改變了。目前就職於加州大學舊金山分校的Stanley Prusiner 在那一年提供了「朊蛋白可以致病」的證據, 其中「朊蛋白」一詞綜合了「蛋白質」（proteinacious）和「傳染性」（infectious）兩個含義。Prusiner發現朊蛋白（PrP）有一個正常的生理構象和一個錯誤摺疊的可傳染構象。錯誤摺疊的構象可以誘導處在生理構象的蛋白也發生錯誤摺疊，這樣一傳十，十傳百，錯誤構象的蛋白在細胞內不斷積累並最終殺死細胞，在腦組織中形成孔洞進而導致腦組織的「海綿樣病變」，比如羊瘙癢症，瘋牛病，甚至人的朊病毒疾病，比如克雅病。

Prusiner和其他人也研究了朊病毒是怎樣傳播的。他們發現往健康動物體內注射含有傳染性朊病毒顆粒的大腦提取物會引起疾病。這些朊病毒感染性非常強，在一些病例中，僅僅食用感染了的大腦都足以傳播疾病。比如，現在認為很多變異型克雅病病例在1990年代的英國產生，是因為人們吃了感染瘋牛病的牛肉。

從那以後，科學家們發現很多神經退行性疾病相關的蛋白，包括與阿爾茨海默症相關的β-類澱粉蛋白，tau蛋白和與帕金森病相關的α-synuclein，也是因為蛋白質的錯誤摺疊導致的。結構生物學家管這一大類錯誤摺疊的蛋白家族（包括PrP）為澱粉樣蛋白，其中β-類澱粉蛋白凝結成白斑，tau形成絲狀物的纏結（tangle），α-synuclein則形成纖維狀沉澱。

十年前，這些蛋白和朊病毒的相似性啟發了德國圖賓根大學（University of Tübingen）的神經生物學家Mathias Jucker，他給小鼠注射含有錯誤摺疊的β-類澱粉蛋白的腦提取物，測試是否會導致小鼠的腦組織中產生異常澱粉樣蛋白。他發現是可以的，並且把澱粉樣蛋白注射到肌肉里也會發生類似的情況。「我們沒有理由不去相信，如果澱粉樣蛋白的種子進入人類的腦組織，它們也會以同樣的方式感染上澱粉樣蛋白相關疾病。」Jucker說。

當時，這並沒有引起人們的警覺，因為人們並不清楚一個澱粉樣蛋白的種子是如何從一個阿爾茨海默症患者腦中轉移到另一個人的體內，並進一步進入腦組織的。研究這個問題，需要研究對象注射來自另外一個人的物質，並且科學家們有機會仔細檢查他們的腦組織，尤其是在研究對象還相對年輕且沒有表現出阿爾茨海默症的徵兆的時候。

克雅病患者的腦組織剛好提供了這樣一個機會。1958和1985年間，為了治療生長緩慢的問題，全世界大概有3萬人注射了從死人腎上腺提取的生長激素。其中有一些生長激素樣品被導致克雅病的病原體朊病毒污染。與所有的朊蛋白疾病類似，克雅病有非常長的潛伏期，但是一旦發病就會很快蔓延到整個腦組織，破壞掉所有的組織，病人通常會在45歲以後死去。據一項2012年的統計研究，世界上有226個病人由於注射了朊病毒污染的生長激素而患上克雅病死去。

而Collinge並不是特意去研究這些病人與阿爾茨海默症的關係的。這個發現來自於他領導的倫敦國家朊病毒診所（National Prion Clinic）的一項例行工作。現在，英國70%死於朊病毒相關疾病的患者在該診所進行屍檢。診所例行屍檢時，研究人員會在患者屍體的大腦里尋找所有澱粉樣蛋白的痕迹，並判斷患者得的是朊病毒相關疾病還是其他疾病。多虧了這項日常工作，他們意外地發現了一些異常，發現有一些確實是死於克雅病的病人，但是在其灰質和腦血管中還有明顯的澱粉樣蛋白病變。

看到這些大腦，Collinge立刻就意識到自己會陷入爭議。他希望在傳達公共健康存在潛在風險的警告的同時，而不會造成不必要的恐慌。因此，他起草了一個措辭謹慎的新聞稿，通過國家朊病毒中心（National Prion Centre）發布，並為接受過生長激素治療的人開闢了一個電話熱線。結果並沒有發生恐慌，除了一兩個新聞頭條顯得過分緊張，媒體還是相當公平地解讀了他的警告，他說。只有大約10個人撥打了熱線電話。

可是對科學家來說，這篇文章是個紅色警告。 俄亥俄州克利夫蘭的凱斯西儲大學（Case Western Reserve University）國家朊病毒病理學監督中心主任Jiri Safar說，「這篇文章一出來我們就意識到了裡面預示的健康問題，並開始收集病人的病理樣本。」和其他發生過醫療程序相關的克雅病病例的國家的病理學家一樣，Safar也馬上開始檢查所有的腦檢檔案，看他們的樣品是否也有極具威脅的澱粉樣蛋白沉澱。

他們的結果還沒有出來。Safar說在美國追蹤大腦樣品並不容易，但是他已經和美國國立研究院（NIH）和美國國家疾控中心（CDC）在合作這件事了。法國巴黎薩伯特慈善醫院（Pitié-Salpêtrière Hospital）的Charles Duyckaerts 也已經檢查了約24個病人的腦組織樣品，結果可能會在今年晚些時候發表。

還有228例克雅病因移植朊病毒污染的硬腦脊膜而起，這些覆蓋在腦和脊髓的硬膜取自世界各地的屍體。二十世紀九十年代晚期之前，腦膜製品一般作為修復材料應用於腦科手術。在今年一月份發表的一份研究中，瑞士蘇黎世大學醫院國家朊病毒病諮詢中心（National Prion Diseases Reference Center）的Herbert Budka和同事檢查了7位來自瑞典和澳大利亞的病人，發現其中有5位病人的灰質和血管存在澱粉樣沉澱。日本金澤大學（Kanazawa University）從事痴呆症研究的Masahito Yamada正在研究大量的屍檢樣品，他說，到目前為止，檢查過的樣品中已經有16個顯示顱內血管中的澱粉樣沉澱水平高的異常。

然而，此類研究只是β-類澱粉蛋白的種子在治療中發生轉移的間接證據。他們並不能完全排除治療操作本身或病人原發的醫學狀況導致澱粉樣病理現象的可能性。更有效的證據還需要檢查原始的生長激素樣品和腦膜製品里是否含有傳染性的澱粉樣蛋白種子，比如將它們注入動物體內，檢查是否會導致疾病。然而，這些原始製品大多消失已久。Collinge可以獲得英國衛生部存儲的一些生長激素原始樣品，他計劃分析這些樣品是否含有澱粉樣蛋白種子，然後將它們注射給老鼠。他說這項工作還需要幾年的時間來完成。

2.可疑的種子

還有另外一個問題。沒有人知道澱粉樣蛋白種子的大小和形狀。Jucker正在一種與克雅病無關的異常腦組織里尋找澱粉樣蛋白種子的蹤跡。波恩的一個團隊已經收集到取自700多癲癇患者的冷凍樣品，這些癲癇患者在過去25年裏手術移除了致病的組織。「這是我們當下能拿到的最好的新鮮人腦組織樣品」，Jucker說，他準備用顯微鏡仔細檢查這些樣品，尋找任何可能形成微小團塊或者澱粉樣蛋白種子的東西。這個團隊還有病人在手術前和手術中的認知能力的記錄，比如語言和記憶功能。這樣，Jucker的團隊還可以將他們找到的β-類澱粉蛋白種子線索與病人認知功能隨時間的變化聯繫起來。

科學家還發現，tau和α-synuclein也可以讓老鼠產生病理特徵。在2012年的兩項研究中，科學家使用經過改造的具有了有某些帕金森病特徵的實驗老鼠，將α-synuclein的纖維注射到這類老鼠腦中並觀察老鼠的反應。他們發現，注射α-synuclein引發了老鼠出現帕金森症的早期跡象和癥狀，並最終導致了實驗老鼠死亡。而在第三項研究中，研究人員對正常老鼠進行了相似的注射操作，老鼠出現了帕金森症典型的神經退行性現象，比如它們的行動不再像以前那麼敏捷。然而，α-synuclein對人類的作用不一定像在老鼠身上那麼有威脅，因為神經退行性疾病的老鼠模型並不能很好地模擬人類疾病。即便如此，科學家們還是很嚴肅的對待這一可能性。

如果傳染的假說被證明是真的，影響可能會很嚴重。因為澱粉樣蛋白像膠水一樣沾在外科器械上，一般的消毒操作並不能去除他們。所以澱粉樣蛋白的種子很有可能會在手術過程中傳播。這些種子在發展成為團塊之前，可能在體內潛伏几年或十幾年，也可能會導致出現誘發阿爾茨海默症的其他病理變化。另一方面，腦血管中出現澱粉樣蛋白斑也很危險，因為它們增加了血管壁破裂的風險，而血管破裂會引發中風。

但是如果一般的醫療操作確實增加了神經退行性疾病的風險，難道這不應該早就被人們發現了嗎？「不一定」，倫敦帝國學院（Imperial College London）的流行病學家Roy Anderson說，「像樣的流行病學研究還沒有做過」。他們需要非常龐大，而且經過仔細整理的阿爾茨海默症患者的資料庫，要包括癥狀發展信息和腦檢數據。他和團隊正在研究現有的資料庫，期待梳理出醫學操作和阿爾茨海默症發展之間是否存在關聯的線索。而現有的病人數量還太少，無法得出結論，他說，不過隨著資料庫的增長他們可能能得到更好的答案。

面對如此多的不確定性，一些研究人員和公共衛生機構採取了靜觀其變的態度。「我們處在故事的開始階段，」Nicotera說，「如果說現在有什麼事情是可以確定的，那就是我們肯定需要做更多事情來研究這是不是神經退行性疾病的相關因素。」美國疾控中心和位於瑞典的歐洲疾控中心表示，他們會持續關注事情的進展。

如果將來的研究證實了常見的神經退行性疾病可以傳染的，然後怎麼辦呢？當務之急就是發展能夠徹底消滅醫療和手術器械上澱粉樣蛋白的消毒方法，類似於用極高的溫度和強化學試劑殺死朊病毒。Aguzzi說，資助機構應該號召研究人員發明廉價而簡單的消毒方法。「這些研究看上去不一定很酷，但是迫切需求的。」他說。他同時也擔心研究澱粉樣蛋白的科研人員的安全，尤其是研究a-synuclein的科研人員。「我有過多次噩夢，夢到我們實驗室的一些人有可能感染了帕金森病，」他說。「在事情還不確定的情況下，我們的首要職責是保護實驗室的工作人員。」

3.尋找亞型的人

澱粉樣蛋白和朊蛋白的相似之處啟發了新的研究方法。 朊病毒可以以不同亞株的形式存在，這些亞株的氨基酸序列相同但是摺疊的方式不同，他們有不同的生物學行為，就像致病病毒的不同毒株那樣有強有弱。二十世紀九十年代，在英國爆發的變異型克雅病被追溯到受瘋牛病污染的肉製品，就是因為兩者的朊病毒毒株是一樣的。

在過去的這幾年，動物體內的研究已經證明了β-類澱粉蛋白和α-synuclein存在不同的亞型。2013年，一篇標誌性的文章報道了，兩位阿爾茨海默症患者身上不同三維結構的β-類澱粉蛋白的亞型與他們病情發展存在一定關係。國家糖尿病消化病和腎病研究所的結構生物學家Robert Tycko是該課題的帶頭人，他正在收集更多這一類病人的腦組織樣品。

巴黎-薩克雷腦科學研究所的生物物理學家Ronald Melki正在研究α-synuclein亞株。他表示，對澱粉樣蛋白種子的病理型結構的了解可以幫助人們設計可以與這些種子結合的小分子，進而防止他們對組織的破壞。Ronald Melki實驗室在設計一些模擬「分子伴侶」，可以靶向這些種子的小肽段。正常情況下，「分子伴侶」可以和其他蛋白質結合，並且幫助它們形成正確的摺疊。Melki的小肽段模擬這些結合區，粘住澱粉樣蛋白從而防止它們進一步聚集。

在科研圈裡，Collinge文章引起的騷動走向了語義學範疇。一些科學家不喜歡用「朊病毒」一詞來形容澱粉樣蛋白和神經退行性疾病之間的關係，或者用「朊病毒類」這些詞來形容它們的性質，因為這個詞本身帶有「傳染性的」和「致死性疾病」的意思。「公眾對於『朊病毒』一詞有這樣的看法，」哈佛醫學院的阿爾茨海默症研究者Brad Hyman說，這一點很重要，即使他們的看法是錯的。「我有一個病人跟我說，她丈夫在媒體上讀這一消息後，她就再也沒得到過他的擁抱了——這讓我很傷心，」他說。

然而，其他人認為，將朊病毒和其他澱粉樣蛋白視為有關錯誤摺疊和錯誤行為的同一類蛋白，也是有很多好處的。比如很多研究朊病毒疾病和神經退行性疾病的科研人員原本以為他們的學科是分離的，現在卻發現他們其實是在研究同樣的問題。

兩個領域的研究人員對過早拉響警報都很謹慎，即使他們也想知道未來會給我們什麼答案。Jucker半開玩笑地說，他可以想像在未來人們可能會每十年左右去趟醫院，通過抗體清除他們腦子裡澱粉樣蛋白的種子。「然後你就不用擔心了，又可以安全度過十年。」

原文標題「The Red-Hot Debate about Transmissible Alzherimer』s」, 2016年3月17日發表於《自然》雜誌，閱讀英文原文以及參考文獻請點擊以下鏈接：The red-hot debate about transmissible Alzheimer"s : Nature News & Comment

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