藥物設計中氟取代有哪些方面的考量呢？

01-22

在看品種的時候，發現有不少藥物的設計思路是將已有品種的某個部位進行氟取代。比如他汀類和質子泵抑製劑類。對蘭索拉唑而言，其分子中引入F，可以延長半衰期並且提高生物利用度。發現氟取代還挺常見的，不知可否有知友講講F代的邏輯？謝謝了！

謝邀，學藥物化學的時候接觸過一些，也僅僅停留在理論階段，整理一下和題主分享。除了題主提到的質子泵抑製劑和他汀類調血脂藥物，重點探討過氟原子取代的藥物還包括：吩噻嗪類多巴胺受體抑製劑、喹諾酮類抗菌藥物以及甾體激素。先分條列舉一下（PS. 以下結構式均為答主自行臨時繪製，若有不正確的地方請指出）：

（一）吩噻嗪

吩噻嗪的母核結構如圖所示。2位取代是吩噻嗪活性的核心部位。2位取代基一般是吸電子能力較強的鹵素，該鹵素原子對吩噻嗪環「蝴蝶形」空間結構的維持具有重要作用。2位引入的基團吸電子能力越強，吩噻嗪的抗精神病活性越強，相對應地，毒性也會越大。

代表藥物為三氟丙嗪，其2位由—CF3取代，抗精神病活性是—Cl取代的氯丙嗪的4倍，但副反應（吩噻嗪常見的副作用為錐體外系副反應）與毒性發生的幾率也是大大增加。

關於吩噻嗪2位鹵素取代與活性的關係一方面是通過基礎藥理實驗得到的，另一方面則是通過X射線衍射得出的。吩噻嗪環的空間結構是以S、N原子連線為軸、左右兩側以一定角度翻折形成的「蝴蝶」結構，2位鹵素的存在導致分子的不對成性，側鏈R』會往2位鹵素方向傾斜，而這樣的構象有利於藥物與多巴胺受體結合，發揮藥效。2位取代基的吸電子能力越強，吩噻嗪環的不對成性越強，R』側鏈向2位傾斜的趨勢也越強，因此與多巴胺受體結合越緊密，即藥理活性越強。

（二）喹諾酮

喹諾酮類藥物的靶點為DNA迴旋酶，它能阻礙該酶對細菌DNA的超螺旋作用，對細菌DNA造成不可逆損傷，導致細菌無法分裂增殖。喹諾酮6位R6引入—F、—Cl、—CN等可提高喹諾酮的抗菌活性，其中引入氟原子相較於氫原子可使藥物的抗菌活性提高30倍。造成藥效增強的原因有兩點：首先，6位引入氟原子可以構造氫鍵，使藥物與DNA迴旋酶結合得更為緊密；另一方面，引入氟原子可增加細菌細胞壁的穿透性，藥物更容易進入細菌胞內發揮作用。

另外，8位R8引入—F、—OCH3、—Cl、—NO2等基團也會引起藥理活性的增強，其中氟原子對藥效增強的影響最大。

（三）糖皮質激素

糖皮質激素的構效關係很複雜的樣子，而且貌似沒什麼規律可循。C-11位的羥基為活性必須基團，C-9引入氟原子則能很「突兀」地提高藥物的抗炎活性和糖原沉積活性。因此，臨床上使用的強效甾體抗炎葯往往具有C-9氟取代的結構。

C-6位引入氟原子取代則與藥物代謝有關。藥物代謝包括I相代謝與II相代謝，其中I相代謝的目的就是使藥物暴露或引入極性基團，提高藥物的水溶性，利於排泄。糖皮質激素的代謝活性位點之一就是C-6，而在C-6進行I相代謝引入—OH或進一步氧化為羰基（形成較長的共軛結構，穩定性增加，甾環的平面成分增加）後，糖皮質激素會發生空間結構的變化，失去與受體結合的能力，喪失藥物活性。C-6引入氟原子可以阻止C-6發生代謝反應，延長時效。

（四）質子泵抑製劑

該結構左側的苯並咪唑環為活性必須結構，苯環可被某些芳雜環（吡啶、噻吩等）取代。質子泵抑製劑進入體內後，亞碸結構會在代謝酶的作用下轉化為次磺醯胺，產生藥理活性。苯環上引入吸電子基R，可使藥物的解離常數pKa減小，導致藥物轉化活性降低，原葯代謝轉化為活性結構次磺醯胺的時間延長，即導致藥物起效慢。氟原子等鹵素都是常見的吸電子基團，因此常用於苯環側鏈取代。

例如，奧美拉唑苯環上取代基為—OCH3，泮托拉唑為—CHF2，吸電子能力比甲氧基更強。

（五）他汀類調血脂藥物

圖中虛線框內為活性必須結構，下方的環為母環結構。他汀類藥物的構效關係真心複雜，感覺hold不住了。截止到目前，關於他汀類藥物的構效關係研究也比較多，比如把下方的母環換成喹啉環或者吡咯環，再進行氟取代的構效關係研究。既然題主提到他汀類藥物，想必題主應該已經有些了解了，我才是真正的門外漢，所以就不班門弄斧了~

粗略地整理了幾類藥物氟取代的構效關係，其實有的藥物氟取代確實有規律可循，例如引入具有強吸電子能力的氟原子維持分子結構、改變代謝特性等；有些藥物的氟原子取代並非有章法可循，可能就是以「合成——測試」的思路、通過化學合成與藥理實驗獲得數據，總結以後對不同位點的取代所產生的結果進行一個綜述。

以上是對幾類藥物構效關係的總結與個人的一點看法，有錯誤或者啰嗦的地方請大蝦們指正。

謝邀。

氟原子的特性是原子體積小，電負性大。藥物設計中引入氟原子主要就是利用這兩點，改變整個分子的電子排布，構建分子間氫鍵，調整分子的構象。

改變分子的電子排布可以降低分子的鹼性，改善分子與受體的親和力從而增加藥物的生物利用度，降低水解速率增強分子的穩定性，同時還能起到保護C-H鍵的作用。

而形成分子間或分子內氫鍵，可以改變分子的立體構象，使分子更容易與受體結合。

藥物設計中氟原子的使用是很大一門課題，暫時想到的就是這些，如果要展開，內容就太多了。如果有興趣，可以多搜搜英文期刊文章，有專門的綜述。