為什麼小分子很難直接靶向RNA？

01-22

理論上，小分子可以用來靶向多個RNA靶點，其中包括RNA複合體、mRNA和非編碼RNA。
雖然已有研究結果對小分子靶向RNA作出了概念證明，但是該領域仍然需要面對很多未被解決的問題。許多主流科學家都不太相信有選擇性地靶向RNA的藥物是能夠成功的。

謝邀。問題描述可不可以具體一點？怎麼靶向？直接靶向RNA還是RNA的locus？

這個問題大概可以回答一點，組裡算是研究rna targeting分子的leading group。目前的主要問題有如下，1. 小分子Binding 能力不夠強，大分子做葯又有很多安全性問題，以及代謝和cell penetration的問題，fda也不怎麼批。2 選擇性不夠，雖然做的時候會去盡量設計，但是往往還是有比較強的nonspecific binding，正電荷小分子binding強但是選擇性差，中性的選擇性好一點強度又不太夠。3 實驗難做，rna很貴。 4 rna會不斷產生。

想要回答這個問題，首先要把小分子藥物作用原理搞清楚。小分子藥物通過結合到靶蛋白特定位點來促進或者抑制該蛋白的功能，這種位點可能有氨基酸序列特異性或者蛋白質三維結構特異性。對於RNA來說，僅由四種核苷酸排列而成，相比於由20種氨基酸組成的蛋白質來說，序列的特異性需要更大的序列長度來維持，否則有很大脫靶的風險，做過siRNA干擾的人都知道，siRNA要設計成20nt左右，即使這樣，仍有脫靶的情況。而識別序列增加也需要空間上相對更大的小分子來識別，這樣一來不知設計出的小分子是否還是「小」分子。另外，rna形成的空間結構研究較少，或者說並沒有形成複雜的空間結構，只是自身通過鹼基互補配對形成的二級結構，所以從空間結構特異性出發研發小分子也有很大困難。再者，小分子與蛋白結合後，很多情況只是影響其部分功能，比如袁鈞瑛教授發現的nec1，僅僅block細胞壞死通路中關鍵蛋白RIP1的激酶活性，抑制細胞壞死，但不影響它招募其他蛋白形成複合物在NF-kB通路中的作用。如果小分子靶向mRNA，將從根源上抑制了蛋白的產生，缺少了某個蛋白可能會給細胞帶來更大的負面影響。題主提到非編碼RNA，現在有研究表明人類的一些先天性疾病是和非編碼RNA有關，如小胖威利症，這種疾病能否通過RNA來治療還有待進一步研究研究。

我只知道有時明明我的引物特異性很好，pcr基因組還是出來多條帶，不知道怎麼結合上去的。（我懂得太少了）