免疫檢查點 PD-1 抑製劑與 CAR-T 細胞聯合應用是否對實體瘤造成致命性的打擊？

01-22

CAR-T 療法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，然而腫瘤的主戰場仍然是實體瘤，體內的腫瘤微環境會有道浸潤的 T 細胞高表達 PD-1 分子，腫瘤細胞會高表達 PD-1 的配體 PD-L1 和 PD-L2，導致腫瘤微環境中的 PD-1 通路持續激活，T 細胞功能被抑制而不能發現腫瘤以至於不能向免疫系統發出需要攻擊腫瘤和殺傷腫瘤細胞的治療，那麼能否通過 PD-1 抑製劑與 CAR-T 療法聯用來打擊實體腫瘤？

謝不邀……不過這個問題我還真能回答誒。

首先給個乾脆利索的結論——不能……這兩種療法雖然都針對的是腫瘤免疫抑制，但其實它們都沒有辦法從根本上扭轉腫瘤的免疫抑制。

免疫系統有一個特點，就是一般情況下它能自己控制自己，一方面是避免過於強烈的免疫反應把自己搞掛了，另一方面是在感染的後期機體進入一種免疫抑制的狀態——這對於我們的祖先來說是有重要意義的，要知道生病時的很多不適其實都是自身免疫系統工作的表現，整天病殃殃的怎麼去打獵呢，怎麼躲避兇猛的野獸呢。

不過，免疫系統自己這樣悄悄開了後門，就不免得要被一些壞傢伙惡意地利用起來了。

很多患者在終末期依然可以正常產生免疫細胞，但它們對腫瘤已經毫無辦法了。而免疫療法歸根結底是要幫助人體自身的免疫系統更好地對付癌細胞。CAR-T為患者輸入了大量靶向性強的效應T細胞，用這些「外援」（準確地講應該是出口轉內銷）攻擊癌細胞。不過大家都知道，CAR-T對實體瘤的療效就是個渣。（擴展閱讀：殺死癌症的一千零一種可能：Emily的故事（一））

PD-1/PD-L1單抗在這個問題上深入了一步，PD-1這樣的「免疫檢查點」如同一個鑰匙孔，輕輕一轉就鎖住了T細胞的功能，而癌細胞表面的PD-L1就如同一把鑰匙，PD-1/PD-L1單抗一個堵住了鑰匙孔，一個綁住了鑰匙，在一定程度上緩解了T細胞的抑制，然而一旦停葯，T細胞又很快回到消極怠工的狀態。（擴展閱讀：拯救了美國前總統卡特的PD-1抗體葯，究竟有哪些神奇的地方）

【這是PD-1/PD-L1單抗抗癌藥物工作原理的一個很糙的草圖】

問題來了，既然歸根結底，CAR-T和PD-1/PD-L1抗體葯還只能算是揚湯止沸，那這一切幕後的黑手又是什麼呢？

之前的文章呢曾經揭露過免疫系統中出的叛徒MDSC（擴展閱讀：對抗腫瘤，免疫系統為啥不給力？因為他們中出了叛徒），這貨不但自己背叛革命，屠殺革命同志（正常的免疫細胞），還會把調節T細胞和巨噬細胞帶著跑偏，成為造成腫瘤免疫抑制微環境的一大元兇。

不過，MDSC還只是免疫系統不給力的一方面原因，T細胞消極怠工，它自身的因素也是相當關鍵的——那就是後面著重要講的「T細胞耗竭」啦。

在免疫系統經受病毒、細菌、寄生蟲的慢性感染以及癌症的考驗時，針對相應抗原的效應T細胞很多都會逐漸喪失功能，甚至徹底消失不見，就好像它們在對抗「外敵入侵」的過程中筋疲力盡了一樣，這種現象被稱為「T細胞耗竭」。T細胞耗竭受免疫細胞內外多種因素的調節，而PD-1就是細胞自身固有的負調控機制中非常重要的部分。在轉錄組水平上，耗竭T細胞和原始CD8+ T細胞、效應T細胞以及記憶T細胞都有很大的差別。另外，雖然T細胞耗竭是由於T細胞持續接觸相應抗原（如慢性感染中的病原體以及癌症患者的癌細胞）所導致的，然而當T細胞進入到耗竭狀態中，即便移除抗原，T細胞也不能恢復到效應T細胞或者記憶T細胞的狀態。人們開始接受這樣的共識，T細胞耗竭是T細胞進一步分化的結果，甚至是T細胞分化的最終狀態。

我們都知道，作為一個T細胞，它的命運當然要靠自我奮鬥，但還是要考慮歷史的進程——細胞的分化在多數條件下，就是這樣一個不可逆的歷史進程。那要使耗竭的T細胞重新振作起來煥發新生，在一定程度上是一個細胞重編程的問題了，也就是說，這其實和讓已分化的細胞脫分化，變成多能幹細胞是類似的套路了。

那PD-1/PD-L1單抗能否做到這一點呢？去年，在兩篇背靠背的《Science》文章中，這個問題就有了初步的答案。科學家先找到一個慢性感染的小鼠模型，得到耗竭T細胞、效應T細胞、記憶T細胞、原始CD8+細胞等一系列的相關免疫細胞。然後經PD-L1單抗處理，就可以比較處理前後耗竭T細胞的狀態改變啦。

【PD-L1處理並不能逆轉耗竭T細胞（TEX）開放染色質區域的變化（引自Pauken 2016）】

在這裡呢他們使用了這樣的分析方法：細胞分化可以看作是不同基因選擇性轉錄的結果，科學家們通過高通量測序，分析了各種細胞的「開放染色質區域（OCR）」——開放染色質區域和轉錄模式相關，染色質結構越鬆散，這裡的轉錄強度也就越大。而結果表明，儘管通過PD-L1單抗處理，這部分耗竭T細胞的OCR和一般的耗竭T細胞並沒有什麼區別——也就是說，儘管用了PD-L1單抗，耗竭T細胞依然是耗竭T細胞。這就解釋了，為何PD-1/PD-L1抗體葯可以提高T細胞對腫瘤的火力，然而一旦停葯，T細胞又很快回到消極怠工的狀態。

我們當然不能否認PD-1/PD-L1單抗是對抗癌症相當優秀的藥物——它已經比之前的靶向葯好太多啦，已經摸到了敵人的指揮部。不過呢，對於它打根兒上還沒能真正逆轉免疫抑制這件事還是要看得清楚。這樣，想必PD-1/PD-L1單抗和「敢死隊」CAR-T療法聯用，能有大好效果的可能性也就不太大了。

PS：題主@芝士喵不是小姐姐么？怎麼變成小哥哥了……有點不開心……

為了滿足腫瘤免疫療法評價的需求，科學家們需要在免疫缺陷型動物上將人的系統更多地參與，使其跟患者的臨床表現更為接近。艾德摩希望解決這一問題。我們從系統層面構建了一套自主研發的腫瘤免疫評價平台——Ideal-Immune。

這一平台的關鍵在於「腫瘤免疫雙人源化小鼠模型」，其構建過程有兩個關鍵：免疫系統的重建和病人來源腫瘤的異種移植。以我們自主構建的重度免疫缺陷NPI小鼠為原型，將人的造血幹細胞（HSCs）移植到小鼠體內，使其重建人免疫系統，並在此基礎上移植人源的腫瘤組織，最終獲得腫瘤免疫雙人源化模型。

這一模型同時具有人的免疫系統以及人源腫瘤組織，能夠真實模擬人免疫系統與腫瘤相互作用的過程，可用於臨床前評價腫瘤免疫療法的有效性及安全性。為了評估雙人源化小鼠模型的構建質量，團隊進行了多方面的驗證試驗，包括免疫組化試驗、功能性驗證。在重建的小鼠體內，我們觀察到其腫瘤組織中有大量的淋巴細胞浸潤現象。只有免疫細胞充分浸潤到腫瘤組織中才能用於藥效評價。

作為腫瘤免疫療法評價的優選平台，Ideal-Immune有望為患者提供涉及腫瘤免疫療法的治療方案。而且在患者給葯後，可以繼續觀察小鼠模型，預測腫瘤複發，同時用於新一輪藥效評價。

CAR-T作為另一個熱門免疫療法方向，在急性血液腫瘤的臨床試驗中已經取得了顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。而且，CAR-T也已經開始進行實體瘤治療的嘗試。

但是，CAR-T療法在治療過程中涉及化療藥物預處理等細胞毒性因素，存在細胞因子風暴等風險。CAR-T技術尚待完善，而Ideal-Immune能夠作為患者的替身，幫助臨床醫生和CAR-T研發人員制定更為優化的治療方案。

9-12-2017：今天還真看見一篇CAR和Anti-PD1聯合用藥的，在小鼠模型上治療胸膜間皮瘤。

Human CAR T cells with cell-intrinsic PD-1 checkpoint blockade resist tumor-mediated inhibition

貌似不多不少有點用。然而，如我原答案所說，CAR治不了固體腫瘤的原因是，他們沒法識別，不是沒法殺傷。所以 CAR+ PD-1 不解決主要矛盾

原答案：

如果能有效，肯定已經被實驗過180遍了。

CAR-T能搞血液腫瘤，還是只能搞B細胞和霍奇金，是因為那些腫瘤上的特異抗原（CD19，CD20，CD30）所以CAR只要針對如CD19，就特異性很高，並且理論上不會誤傷病人其他器官。

固體腫瘤上，特異抗原幾乎沒有（有人覺得 EGFR， HER2， CA125可用，但是特異性沒那麼好），肺癌細胞上的抗原，其他健康細胞上也有。沒法用CAR特異性針對。有一些多發性突變一樣，但是每個人MHC-1抗原呈遞分子又都不一樣。所以簡言之，CAR-T或TCR-T沒法辨認固體腫瘤。

antiPD1, antiPD-L1的思路都是讓T細胞功能更強（比如，刺激分泌細胞素，細胞毒素）。CAR-T根本沒法特異性識別固體腫瘤，給他們增加殺傷性是南轅北轍。而且CAR從二代以後，自帶一個激活DOMAIN, 遇見抗原以後，自己增長的可快了，不需要在增強殺傷性。

謝謝你的提問！

每個人體內和體內不同器官都有不同癌細胞，單是腦癌和肺癌都分別最少有10種或以上，不同癌症治療和藥物都有不同特性和反應，加上每個人細胞組織都不一樣，就算是全球第一醫癌細胞醫生都不會說任何100% 準確結果和判斷。因此樓主問關於 PT1 和 Cart -T問題，很難一概而論，所有病情都須要由專科醫生進行詳細驗證- 如 Scanning 和細胞切片，加上了解病人情況才可決定醫治方案。2個同一病症，很多時會1個對療程有效但另一位沒有效而須進行另一療程，因此有癌症時找對的專科醫生進行合當驗證和治療才會令存活率提高。Thank You！

CAR-T需要合適靶點。比如B-ALL就有CD19，效果比較好。但是正常B細胞也會表達CD19，也會被CAR-T清除，但是人體離開了B細胞還能存活。實體瘤缺乏合適的靶點。檢查點PD-1抑製劑也不是對所有的腫瘤都有效。兩者合在一起的話，見過動物實驗的研究，效果要強於單用。這不奇怪。人類目前對免疫系統的了解還遠遠不夠。

瀉藥，我是來強答的。

來來，我們先坐下來心平氣和的捋捋CAR-T的原理。CAR-T說白了就是改造T細胞用於靶向打擊。「靶向打擊」自覺劃重點。要做到靶向，就必須要找到一個特異性的標籤，在改造的時候告訴T細胞，有這個標籤的就是敵人，碰到就不用留情了，直接上去手撕。然而，理想與現實的差距就蹦出來了，那就是：目前還沒找到足夠多的，只有腫瘤細胞表面有，且正常細胞表面沒有的特異性的標籤。

CAR-T面對實體瘤有兩個核心問題：微環境和特異性標籤的選擇。實體瘤微環境太複雜，好人壞人糾結在一起，傻傻分不清楚。雖然曾經有人跟我說，糾結的兩個人會因此而一直在一起，再也分不開。我傻傻的開始喜歡並相信這個理論，然而。。。。不好意思，扯遠了，手動擦個眼淚。咳咳，回到實體瘤微環境，超級複雜，非專業人士，不敢扯細節了，whatever，最後的結果可能是：1. CAR-T細胞無法打入內部；2.內部結構太複雜，沒有合適的標籤來準確區分正常細胞與腫瘤細胞，即便CAR-T細胞進去了也可能誤傷良民。

再說PD-L1抑製劑，說白了就是個「剎車阻斷」，褪去了腫瘤細胞編織起來的防護罩，讓T細胞的雙眼不再被蒙蔽，最終對腫瘤細胞發起毫不留情的攻擊。

所以，CAR-T面對實體瘤，更需要解決的核心問題是往哪兒衝鋒。所以（怎麼又出來個所以，為自己的措辭技能汗顏），在特異性標籤問題沒有得到突破性進展的前提下，即便聯合了PD-L1單抗，也很難給實體瘤致命的打擊。