兩種免疫療法相比，TCR-T 和 CAR-T 各有什麼優勢？

01-21

我又不是醫生，我是個胡思亂想的建築師。謝邀。

謝邀~~

CAR-T現在研究很熱門，FDA剛正式批准了諾華的CAR-T產品上市，現在全球製藥和資本都很多投資這領域，屬於特別燒錢的高技術高投入高回報新興領域，少數跨國巨頭和投資公司在玩這個。。

轉載一篇供參考：

英文原文標題：Chimeric Antigen Receptor- and TCR-Modified T Cells Enter Main Street and Wall Street

原文作者：David M. Barrett

愛康得生物醫學技術（蘇州）有限公司 Paul Hsu原創編譯

腫瘤免疫治療，實際上分為兩大類。一種把腫瘤的特徵「告訴」免疫細胞，讓它們去定位，並造成殺傷；另一種是解除腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細胞重新認識腫瘤細胞，對腫瘤產生攻擊(一般來說，腫瘤細胞會巧妙偽裝，逃脫免疫的監視)。

第一種情況，因為要利用機體自身的免疫細胞，因此，目前多為免疫細胞治療；後一種主要是阻斷被屏蔽的免疫信號，因此，多為小分子藥物和抗體藥物，如大家熟知的PD-1/PD-L1一類，當然，還有其它類別，甚至聯合應用效果更好

而在第一種情況（免疫細胞治療）中，一直是研究的熱點。包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）等等。但是經過十數年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T這兩種細胞治療方法。而LAK，DC，CIK，DC-CIK基本被證明是無效的，或基本無效，雖然仍然有一些學者在艱苦研究DC相關的治療策略。而NK，CAR-NK，TIL等技術還有待成熟，有待進一步完善。

目前有三種使用效應T細胞的過繼細胞療法(Adoptive cellular therap,ACT)正朝著註冊審批的方向行進（圖1）。腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）雖發展緩慢，但數十年來一直進步，近期一項針對轉移性黑色素瘤的國際III期隨機試驗已經完成（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00200577），這項研究前後經歷十多年，最終結果還是不錯的，不管在複發還是長期生存方面，TILs都是有效的。

那麼，什麼是CAR-T和TCR-T呢？

CAR-T（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell）和基因修改的T細胞受體（Gene Modified TCR）。事實上，基因修改的T細胞受體技術的研發也已經有相當長的歷史。

這兩種技術的一個共同點在於通過基因改造的手段提高T細胞受體對特異性癌症細胞抗原的識別能力和進攻能力。因此也都統稱為「T細胞受體重新定向」技術（T cell receptor redirection）。但兩者所使用的方法是不同的。

嵌合抗原受體T細胞技術（CAR-T）以及T細胞受體（TCR）嵌合型T細胞技術（TCR-T）作為當前過繼性細胞回輸治療ACT技術兩大最新的免疫細胞技術，因其能夠表達特異性受體靶向識別特異性的細胞如腫瘤細胞，受到廣泛的關注和研究，從最開始的基礎免疫研究轉變為臨床應用。

基於合成生物學，免疫學，遺傳改造技術，使得合成改造的特異性功能加強版的T細胞成為可能。CD19抗原特異性CAR-T細胞用於治療B細胞白血病白血病和淋巴瘤臨床試驗中，顯示出持續的疾病緩解效果。由於CAR-T/TCR-T技術的優越表現，以及廣闊的應用前景，從而使其進入了當前激烈的製藥行業競技舞台中與傳統的製藥業一較高低。

圖1：目前細胞治療的幾種途徑。通過修飾，使正常供體細胞的同種異體排異反應失活，同時使用抗腫瘤的CAR或TCR武裝它；或利用抗腫瘤分子武裝患者自體細胞。在實體腫瘤中，活檢標本可用來分離TILs並進行擴增。大多數情況下，病人在接受抗腫瘤淋巴細胞輸注前需要接受必要的預處理，並須謹慎處置治療引發的毒性。

T細胞和T細胞受體

T細胞是我們肌體細胞免疫機制中非常重要的一類細胞。這類細胞之所以被稱為T細胞是因為它們成熟和分化的過程是在胸腺（Thymus）里完成的。T細胞有一點像我們身體的「紀委巡視組」。它們在肌體內巡邏時，不斷地和各種細胞進行「親密」接觸，以檢查細胞內部是否正常。而這種接觸和檢查工作主要是通過一種稱之為「T細胞受體」來進行的。

細胞方面和「T細胞受體」交接的是一類被稱為「MHC」（或者在人類被稱為HLA）的表面蛋白。這類蛋白的功能就是把細胞內部蛋白分解後的片段呈現給T細胞。供T細胞檢查。如果T-細胞發現其中有變異的蛋白片段，就可能對細胞發起進攻，摧毀變異的細胞。這也就是我們免疫系統如何能夠長期保持我們無癌生活的主要原因。

但癌症還是會經常會發生。這裡的原因固然很多，也很複雜。但總體來講，癌症發生說明我們的T細胞已經失去了識別癌細胞以及摧毀癌細胞的能力。而提高T細胞的識別能力的關鍵就在於改進「T細胞受體」。從這個角度去思考，就產生了我們剛剛提到的這兩種細胞免疫治療技術：CAR-T和基因修改的T細胞受體。

CAR-T與TCR-T的區別

我們可以打一個簡單的比喻。CAR-T是一種「換頭」技術。它把TCR的「頭」直接換成一個特異性的抗體。這樣就可以讓T細胞就在抗體的指引下直接進攻癌細胞。和CART這種大手筆的改動相比，基因修改的T細胞受體可以說只是簡單地「理了理髮」。

用來「理髮」的T-細胞並非任何T細胞。這類T細胞通常會「侵入」癌組織。這說明他們對癌細胞有一定的識別能力。事實上，我們可以在這類T細胞中發現對癌細胞相關抗原（Tumo Associated Antigen, TAA）具有特異性識別能力的T細胞。這類抗原包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。這些TAA在不同的癌症中都有相對特殊性的表達。因而也成為免疫系統的攻擊對象。

儘管如此，這些天然（或者通過其他手段製造的）的「抗癌」T細胞的識別能力常常較弱，因此不能形成對癌細胞的有利攻擊。在這種情況下，可以通過部分基因修改的方法來提高這些TCR對相應TAA的「親和力」和戰鬥力。「基因修改的TCR」技術也因此被稱為「親和力增強的TCR」技術（Affinity-EnhanceTCR）。

這次《自然-醫學》雜誌報道的就是由美國馬里蘭大學醫學院，濱州大學醫學院和目前免疫治療的「當紅炸子雞」之一：Adaptimmune公司聯合研發的一款「基因修改的TCR」。在修改了幾個關鍵氨基酸以後，這些基因修改的TCR大大提高了和一種常見的癌症TAA，NY-ESO-1，的親和力。從而可以用來進攻有NY-ESO-1過量表達的癌症，比如多發性骨髓瘤（MultiplMyeloma）。

在這次臨床試驗中，80%的多發性骨髓瘤患者有了很好的臨床應答。其中70%的患者達到完全或接近完全應答。平均無進展生存期達到了19個月。這樣的結果可以說是非常驚人振奮的。

目前這兩種方法，發展都比較迅速，但是都不完美。

開發最佳的CAR設計

過去的20年中CAR的設計已經取得了長足的進展（圖2）。1991年有3個實驗室報道了第一代CAR的設計。Kuwana等人最先構造了嵌合受體，使T細胞不依賴於MHC-I類分子識別靶細胞。Roberts、Finney和Lawson 率先構造了含有CD28或4-1BB共刺激分子的二代CAR。在臨床前模型中，使用基於CD28的體外擴增體系，在異種移植瘤模型中4-1BB比CD28對CAR的功效更有益。兩種CAR模型都顯示出臨床前和臨床療效。Long等人的最近研究表明，基於CD28構造的CAR加強並加速T細胞衰竭，而基於4-1BB構造的CAR減緩了T細胞衰竭。我們的研究結果與其結論一致，並且發現CD28內切域能傳遞使效應T細胞終末分化的信號。從這些研究中得出的周密的結論並不是說某個人源內切域必然比另一個好，而是說CD28信號是生產有效的臨床T細胞製品的關鍵，而4-1BB提升了CAR-T細胞的持久性。

圖2：CAR-T細胞的設計。第一代CAR引入了CD3ζ鏈或類似的信號域。基於抗體再定向的T細胞首先由Kuwana設計並由Eshhar完善。Roberts和Finney首先設計了整合CD28或CD137信號域的第二代CARs。

為了進一步改良CAR的設計，許多研究組開始著眼於發展第三代CAR，不僅包括「信號1」、「信號2」，還包括了額外的共刺激信號。不同研究者們用不同材料開展的研究所得到的第二代CAR和第三代CAR的比較結果是矛盾的。不過，新一代CAR-T能有效控制毒性。

透視ACT毒性

十多年來，許多ACT臨床試驗表明各類工程化的細胞產品相當安全，但有效性相對缺乏。過去的4年里，ACT的療效發生了一場革命性變化，體現在工程化的T細胞可以在體內大量擴增，甚至在某些情況下可以持續性存活。這徹底的改變了ACT的療效，尤其體現在CAR-T細胞應用於癌症治療，但是在顯示出療效的同時，伴隨有毒性。

細胞因子釋放綜合征（CRS）

CAR-T治療骨髓源腫瘤最顯著的毒性是CRS。高度增殖的T細胞能引起CRS，表現為高熱和肌痛，不穩定的低血壓和呼吸衰竭。這是一個意想不到的結果，因為在臨床前動物模型中沒有出現類似癥狀。從CRS觀察中發現一個關鍵的點，除了預期的效應細胞因子INF-γ外，IL-6在CART治療的細胞指數級增殖期間也會迅速提升。CRS可能直接與另一個毒性相關聯，即巨噬細胞活化綜合征。幸運的是，針對這些嚴重的CRS，尋找到了一種治療方法，應用IL-6受體拮抗劑tocilizumab來阻斷IL-6的作用。

採用高度增殖的CART治療ALL患者，確認了IL-6的出現和tocilizumab對嚴重CRS的療效，並且我們觀察到了雙特異性T細胞銜接抗體blinatumomab引起的嚴重CRS具有類似機制。

另一個重要發現是，嚴重的CRS幾乎發生在高疾病負荷病人身上。這意味著將CAR應用於疾病早期患者身上，在疾病惡化之前使用CART來殺滅腫瘤，發生嚴重CRS風險將大大降低。

關於靶向毒性

T細胞增殖可直接導致CRS。它不依賴於改造的T細胞的抗原特異性，即使CAR是相同的，治療不同的疾病有可能CRS風險和癥狀也會有所不同。例如在治療CLL和瀰漫大B時CRS較輕而治療ALL時CRS相對較重。

除了CRS，還存在由工程改造的T細胞的抗原特異性導致的「靶向」毒性。例如溶瘤綜合征，它直接是由腫瘤細胞的裂解而導致的。當CARs靶向於B細胞表面表達的靶點如CD19時，會引起B細胞發育不良，這就是一個「靶向」毒性，但卻錯誤的攻擊了正常組織細胞的結果。只要CD19 CAR-T細胞長時間存在，B細胞發育不良的情況就不會改善，因此，B細胞缺乏可作為CAR-T療效持續的標誌。B細胞發育不良與CD20特異性單抗治療一樣會造成嚴重的低丙種球蛋白血症，需要靜脈注射免疫球蛋白。不像CD20單抗rituximab引起的相對較輕的低丙種球蛋白血症，CAR引起的長期B細胞發育不良，靜脈注射免疫球蛋白非常必要。

最近報告了輸注改造的T細胞引發致命毒性的2個案例，有一例患者接受了HER2-CAR治療，兩例患者接受了靶向MAGE-A3的TCR-T細胞治療。在這2個案例中，均是因為正常組織表達這些靶點，導致急性不可逆的心肺毒性。所有的靶向毒性均是由於改造的T細胞無法區別表達靶向抗原的正常細胞和腫瘤細胞所致。

高親和力TCR改造的T細胞引起的毒性可能與親和力成熟過程有關，因為「非腫瘤靶向」的高親和力TCR的產生在生理條件下將受到限制。在設計TCR的過程中，小心篩選高親和力的TCRs，並研究其對靶蛋白之外的其他抗原表位的識別顯得十分必要。根據已有報道，輸注HLA-A2/MAGE-A3特異性的TCR-T細胞能夠產生神經毒性。

神經毒性

CAR-T治療白血病會引起神經系統癥狀，這是一個預期之外且目前尚不清楚的現象。幾個研究小組報道，這些癥狀具有多樣性但可自行消退，如譫妄、語言障礙、運動障礙、緘默症和癲癇發作。雖然與全身CRS的發生有些時間上的關聯，當然也與CAR-T存在於腦脊液中相關，但是使用tocilizumab這些癥狀不會有改變。這些癥狀的機制與靶組織仍有待確認

其他毒性

輸注活化的T細胞存在引起自身免疫性疾病的風險。靶向黑色素瘤的ACT治療可誘發白癜風。輸注活化的T細胞產生如皮疹、結腸炎、垂體炎等毒性的報道較少。CAR修飾的T細胞尚未出現這些問題。輸注同種異體T細胞存在抗宿主移植病的潛在風險。這可能會引起曾接受同種異體造血幹細胞移植的患者的擔心。幸運的是，從受體採集已耐受供體來源的T細胞（而不是捐獻者），抗移植物宿主病的風險會非常低。當然有一種方法是利用自殺系統來限制毒性，如經典的caspase-9

誘導表達系統，或包含特定表面靶點如CD20。在含有caspase-9誘導系統下，一種水溶性活化劑可激活Caspase系統導致T細胞凋亡。包含CD20基因修飾的CAR-T細胞，可用單抗如rituximab來清除「違規」的細胞。

該領域面臨的問題

近期實驗室研究正在解決在科學與工程方面遇到許多挑戰。下面我們談一談當前面臨的挑戰。

細胞製品的構成

早期的細胞治療主要是輸注高分化的CD8+T細胞。這些CTL細胞具有很強的細胞毒性，但是輸注後沒有足夠的複製能力，除了個別情況外，注入患者體內的T細胞持久性較差。目前普遍同時輸注CD4+與CD8+T細胞，很可能是因為CD4+T細胞提供生長因子和其他信號以維持輸注的CTL的功能和活性。

另外，在小鼠中的研究有時候會誤導處理人源T細胞的方法。例如，由於受到端粒退化的影響，人源T細胞的複製能力有限，在小鼠模型中卻沒有這個特點，而人CD4+細胞比小鼠CD4+細胞具有更強的細胞毒性。

現在的問題是是否需要利用流式細胞術或其他的方法分離細胞亞群並進行獨立培養。CD4和CD8+T細胞最佳細胞培養條件不同，這因為CD +和CD8 +T細胞信號轉導途徑不一樣。此外，細胞分離法可去除對效應T細胞療法存在潛在危害的Treg細胞。況且，需要從輸注的T細胞中去除腫瘤細胞，對白血病患者而言，這尤其具有挑戰性。然而，在GMP生產中有些技術使細胞製備成本大大增加，如通過流式細胞術或磁珠分選細胞可使成本迅速增加10000美元甚至更多。

年齡問題

與上述問題相關，輸注處於什麼分化階段的T細胞最佳？對小鼠和人類的研究結果表明，naive或中心記憶細胞是最好的。對只有少量naive T細胞的老年人而言，如何獲取這類細胞是個挑戰，且化療或其他疾病通常會進一步放大難度。從我們採用CD19特異性CAR-T治療白血病患者的數據中表明，擴增能力是預測成功的最重要的生物學標誌。

一種方法是在全血淋巴細胞中分離中心記憶或naive T細胞。與此相反，一個更簡便粗放的方法是使用大量T細胞在特定培養條件下維持naive或中心型記憶細胞的擴增。後一種方法基於特異性共刺激信號可以促使細胞定向分化的原理。如CD28的刺激可使CD4細胞保持中心記憶細胞狀態，4-1BB可以促使CD8中心記憶細胞的增殖。相反ICOS共刺激分子可以促使和穩定Th17細胞的生長。利用T細胞的幹細胞樣特性是非常有希望的，Wnt信號通路的激活可以促進記憶幹細胞的增殖。

是否存在統一的最佳細胞製品配方？抑或針對不同的腫瘤需要不同的配方？

CD19 CAR-T治療B細胞惡性腫瘤顯示出的驚人且意想不到的療效能否出現在治療實體瘤患者身上還未可知。我們發現CAR-T在體外殺滅低分化腺癌細胞的效率類似於白血病。然而，仍然有待進一步確定是否需要修改細胞組成類型或細胞培養條件，用來優化實體瘤患者體內改造的T細胞的轉運和持久性。與惡性血液疾病的散在分布不同，採用細胞工程的方法優化T細胞向實體瘤塊轉運，如成膠質細胞瘤和胰腺癌，可能會有所不同。已提出一種方法是利用靶向策略，如採用基因工程的手段，使用各種趨化因子或趨化因子受體促使T細胞向腫瘤部位富集。其他方法包括對腫瘤或患者進行預處理，如進行放療，注射溶瘤載體以及在瘤內直接注射T細胞。

最優的共激活結構域在CD4+和CD8+ T細胞內是一樣的嗎？

以往研究表明不同亞群的T細胞培養條件是不同的。這就提出一個問題，不同淋巴細胞亞群的T細胞是否需要不同的信號分子進行武裝呢？為著手解決這個問題我們對CD4+和CD8+T細胞胞內區CD28, 4-1BB和ICOS進行了評估。

在異種移植腺癌的人源化小鼠中，我們發現採用ICOS信號域的CD4+ CAR-T細胞更為優越，而CD8+T細胞常優選4-1BB。如此增加細胞製備的複雜度是否能使臨床實驗受益尚有待進一步確定。此外，最佳的T細胞亞群比例和信號分子的構造在不同的腫瘤微環境中很可能會有差異。比如在一些臨床前腫瘤模型中改造的Th17細胞比Th1細胞更優越。

生存與毀滅：自殺結構能否減弱非腫瘤靶向引起的毒性?

使用改造的T細胞最大的不確定性是利用生物合成技術誘導的新的、增強的細胞效應是否會引發意外的脫靶毒性。CAR-T細胞的非腫瘤靶向毒性和TCR細胞的脫靶毒性被格外關注。有多種方法可以緩解這些問題。我們發現利用編碼CAR的mRNA轉染T細胞，限制CAR僅在轉染T細胞中表達，對評估出現的直接毒性有幫助。當出現毒性反應，停止細胞輸注，毒性會迅速減弱。研究人員也提出了許多誘導基因修飾T細胞凋亡的方法。這些方法很可能都會被整合，以便按需清除T細胞，滿足嚴格的安全需求

結論

基於正在進行的試驗，表達CARS和TCRS的T細胞已經為廣泛的商業應用準備就緒。華爾街的資源正推動這個曾因投資不足而被限制的領域的進步。在輸注的T細胞中引入或刪除基因，提供了能克服腫瘤免疫抑制微環境的新細胞製品，並且最後可能不需要使用免疫檢查點封閉抗體。ACT先進的基因工程技術的到來，將會使利用合成生物學原理進行癌症、慢性感染和自身免疫性疾病的治療取得顯著進展。

註：上述內容來自於網路，以及多篇文獻的收集和整理。

參考文獻

Barrett DM, Grupp SA, June CH. Chimeric Antigen Receptor- and TCR-Modified T Cells Enter Main Street and Wall Street. J Immunol. 2015 Aug 1;195(3):755-6

Harris DT, Kranz DM. Adoptive T Cell Therapies: A Comparison of T Cell Receptors and Chimeric Antigen Receptors. Trends Pharmacol Sci. 2016 Mar;37(3):220-3

Khammari A, Knol AC, Nguyen JM, Bossard C, Denis MG, Pandolfino MC, Quéreux G, Bercegeay S, Dréno B. Adoptive TIL transfer in the adjuvant setting for melanoma: long-term patient survival. J Immunol Res. 2014;2014:186212

轉載2017年8月的一則重磅消息：

FDA全票推薦諾華CAR-T上市細胞免疫治療商業化來臨定價為治療一次47.5萬美元

美東時間7月12日，美國FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會（ODAC）召開針對諾華（Novartis）CAR-T療法CTL-019（tisagenlecleucel）的評估會議，最終以10:0的投票結果一致推薦批准此療法上市，是為全球首次。

8月30日，FDA正式批准諾華CAR-T療法 Kymriah（tisagenlecleucel，CTL-019）上市，用於治療兒童和年輕成人（2~25歲）的急性淋巴細胞白血病（ALL），FDA的這一決定比預定的審批期限提前了1個月（見：里程碑！10:0全票通過，諾華CAR-T療法獲FDA專家一致推薦批准）

Kymriah被FDA明確定性為以細胞工程為基礎的基因治療產品，是FDA批准的第一個基因治療藥物。諾華將Kymriah的價格定為治療一次47.5萬美元。

特別值得指出的是，FDA將細胞因子突釋綜合征（CRS）列為 Kymriah的黑框警告，提供了風險評估與減輕策略，同時提供一種對抗CRS的有效解決方案——來自羅氏的Actemra（tocilizumab，IL-6R單抗）。為此，FDA甚至還直接擴大批准了tocilizumab的適應症，用於對抗2歲以上患者接受CAR-T治療後產生的嚴重或威脅生命的細胞因子突釋綜合征。

tocilizumab之所以被發現能夠對抗CAR-T引起的CRS，需要歸功於費城兒童醫院的Stephan Grupp教授。Stephan教授作為CTL-019項目的臨床開發負責人，在小女孩兒Emily Whitehead接受CTL-019治療發生嚴重CRS而命垂一線的時候，與團隊成員不分晝夜地尋找解決方案。在團隊討論的時候，很偶然地聽聞一位醫生自己家的孩子因為關節炎使用tocilizumab能夠控制細胞因子釋放，從而決意在Emily身上嘗試一下，並最終挽救了她的生命，讓Emily成為了lucky girl，也為CTL-019的成功上市奠定了基礎。

CTL019是一種新的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，用於治療複發性或難治性兒童、青少年B-細胞急性淋巴細胞白血病。

諾華方面補充，ODAC的此項建議包括對關鍵II期全球ELIANA試驗，同時針對此適應症的生物製劑許可申請正在接受FDA優先評審。

FDA將在10月3日前做出最終審批決定。「獲批上市基本沒有懸念，絕大多數情況下，FDA都會聽從專家諮詢委員會的意見。」吉凱基因副總裁袁紀軍對21世紀經濟報道記者表示，CTL-019極可能成為全球首個獲批上市的CAR-T療法。

「諮詢委員會小組成員一致贊成，使我們在實現首個批准的CAR-T細胞療法道路上又邁進了一步。」諾華腫瘤CEO Bruno Striginibiaoshi表示，「諾華開拓了癌症治療的新領域。」

業內和市場對上述評估會議表示出極高關注度，看熱鬧的人也擠爆了FDA網路直播間。一是CAR-T作為一種全新的治療方法第一次過會審評；二是去年業內另外兩家巨頭KitePharma和JUNO先後宣布其CAR-T療法研究中的患者死亡，市場需要提振。

但專家也在會上提出諸多需要關注的問題，包括T細胞的製備、有效性，生產質控和安全性，癌症複發，毒副作用等。「FDA諮詢委員會的一致通過意味著專家們都認可CAR-T是一種了不起的技術，這是今天投票結果的第一要義。」第二軍醫大學附屬長海醫院血液內科主任楊建民對21世紀經濟報道記者表示，「但如何把這項好技術用到病人身上，用好時機、劑量以達到最佳療效，並把副作用降到最低，還需要摸索。」

里程碑式的技術

CAR-T是通過基因工程技術，人工改造腫瘤患者的T細胞，在體外大量培養後生成腫瘤特異性CAR-T細胞，再將其回輸入患者體內用以攻擊癌細胞。是目前T細胞免疫療法癌症治療領域的「新寵」。

不同於「魏則西事件」為人所知的DCCIKDC-CIK等免疫療法，CAR-T與DC-CIK雖同為細胞免疫治療，但CAR-T技術門檻遠高於DC-CIK。

根據治療流程，CAR-T細胞免疫治療包括兩大核心環節：一是用於製備CAR-T細胞的基因修飾載體的生產，即生產CAR慢病毒載體；二是CART細胞的製備和應用，包括採集患者的免疫細胞、體外細胞培養、轉染、擴增和回輸等製備和治療。

CTL019由賓夕法尼亞大學率先研發，在其嵌合抗原受體中用4-1BB共刺激域來增強細胞反應性以及CTL019注入患者後的持續療效，可能有助於長時間緩解患者痛苦。

諾華在2012年與賓夕法尼亞大學達成合作協議，以進一步研究、開發和商業化CAR-T細胞療法。費城兒童醫院是研究CTL019對兒童患者治療效果的第一家機構，領導了單中心試驗。

急性淋巴細胞白血病在15歲以下兒童癌症確診病例中約佔25%，是美國最常見的兒童癌。有效的治療選擇十分有限，在多次複發或難治性B-細胞急性淋巴細胞白血病兒童及青少年患者中，五年無病生存率低於10%-30%。

世界上第一例接受CAR-T療法的小女孩Emily，在接受了16個月化療後複發。2012年4月她開始接受CAR-T治療，為她治療的賓夕法尼亞大學細胞免疫療法中心主任Carl June博士曾表示：「當時我們非常懷疑培養的T細胞能否對抗她體內的白血病癌細胞。」

這位小女孩在5年後來到上述ODAC審評會現場，成為CTL019直接的療效證據。

後來居上的諾華

諾華的成功讓業內沸騰，並將這一天稱為「CAR-T日」，但患者和研發公司都曾面臨巨大風險。

CAR-T是一種高度個性化的方法，每個人的細胞和接受過的治療都不同，如同Emily一樣，許多患者在接受CAR-T治療前已經接受過各種治療方法，如骨髓移植手術、化療、靶向治療等，所獲得的T細胞的製備和編程也會各異。

「CAR-T治療過程中會釋放出很多殺傷腫瘤細胞的細胞因子，副作用通常表現為發燒、低血壓等，目前都有辦法應對。」楊建民主任解釋，「但CAR-T不像傳統研發有很多硬指標可以嚴控，比如細胞活性、效率等只能通過設置相應的門檻來監控。」

而在CAR-T研發第一梯隊中，諾華一開始的卡位並不領先。但JUNO的 JACR015在去年的臨床研究中先後出現5例腦水腫引起患者死亡；Kite的KTE-C19也在4月底出現1例患者死亡，兩家先後折戟讓諾華後來居上。

但就連Kite的CEO也在7月12日表示：「今天我是諾華的啦啦隊長，我們不是競爭對手！今天是CAR-T細胞療法的大日子，將給腫瘤治療帶來變革。」

今年3月底，諾華的CAR-T療法CTL019獲得美國FDA頒發的優先審評資格；4月中旬，該療法又獲得了美國FDA頒發的突破性療法認定，治療複發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤。

在宣布結果之後，諾華方面表示，ELIANA作為首個全球性兒科CAR-T細胞療法註冊試驗，研究工作已在美國、加拿大、歐盟、澳大利亞和日本的25家醫學中心進行。接下來諾華將持續對藥品的生產進行投資，CTL019商業化生產會利用之前在新澤西州製造廠的經驗。

但由於CTL019屬於研究性療法，其安全性和療效尚未確定，「因而無法保證CTL019有機會在全球範圍內上市。」

「任何新技術總會有一定風險，CAR-T研發和商業化的最大差別和瓶頸在於生產和質量控制的一致性和穩定性。」斯丹賽CEO魏建中在接受21世紀經濟報道記者採訪時表示，「另外，在醫生和病人教育上，涉及病人的選擇、術後副作用處理等都沒有特別可循的常規，需要摸索，可能商業化會遇到問題。」

臨床試驗的質量控制相對要容易得多，「一旦上市後，鋪開多個醫院、機構，質量和流程式控制制及成功率都需要很大考驗。」袁紀軍認為，「另外定價、如何與醫保對接也是大問題。」

對於中國市場來說也是一大利好，一些公司也已經跑在前面。

2016年4月，Juno與葯明康德成立上海葯明巨諾生物科技有限公司，合作開發CAR-T技術；2017年1月，復星醫藥(30.420, 0.05, 0.16%)投資8000萬美元與Kite設立合資企業開拓癌症T細胞免疫療法市場。其他諸如恆瑞醫藥(59.430, 1.06, 1.82%)、中源協和(24.170, 0.56, 2.37%)、三生製藥等公司也多有布局。

「諾華的批准對國內細胞免疫治療投資會有比較大的推動，希望國家監管機構也能看到。」魏建中表示，「中國做CAR-T的公司非常多，技術比較先進，是與國際接軌的好機會。」

從監管層面看，國內尚未放開CAR-T申請，「FDA的認可對企業來說是鼓勵，對CFDA也是一種範例，提供了審批的流程、制度、監管方式。」袁紀軍表示，「希望國內也能跟上。」

徐浩明的回答已經非常經常了。沒什麼補充的了。謝謝邀請。

我是心血管外科醫生，術業有專攻。誠謝邀。