如何看待輝瑞製藥宣布放棄研發治療阿爾茲海默症和帕金森病的新葯？

01-21

綜合來看，你如何看待阿爾茨海默症和帕金森病新葯的研發前景？
期待可以同時分別聽到神經科學科研工作者和葯企的藥物研發工作者的看法~~

1 月 8 日，據多家外媒報道，全球最大製藥公司輝瑞在上周六宣布，將放棄研發治療阿茨海默症和帕金森症的新葯。
新聞鏈接：投入大失敗率高，輝瑞宣布停止研發阿茲海默症和帕金森症新葯

新聞中也提到了一個相關的討論點：

據路透社報道，輝瑞公司在帕金森和阿茨海默疾病研究項目上投入巨大。2015年，輝瑞還與另外幾家藥品巨頭葛蘭素史克、禮來共同成立了痴呆症發現基金（Dementia Discovery Fund）。值得一提的是，去年11月，比爾·蓋茨宣布將向痴呆症發現基金，注資5000萬美元。痴呆症發現基金主要聚焦於治療腦部萎縮病症，致力於使得臨床流程多樣化，尋找新的治療方法。蓋茨說，通過資助創新，他對於找到治療方法非常樂觀，即使這最終可能還要花去10年以上的時間。

可以參考這個問題：比爾·蓋茨捐贈 1 億美元研究阿爾茲海默症，專業研究者可以瞄準的研究方向有哪些？

應該說看到這則新聞我反而樂觀了，而且也堅定了我繼續做科研的決心。大家終於開始意識到不應該繼續沉溺在Aβ和tau的理論中無止境的投入了。這種懶惰的慣性思維造成了數十年圍繞這一理論的研究終究還是鏡花水月，是時候改變了

雖然嚴格意義上來說我們是做MS的（國內算罕見病吧）其實蠻想寫一個關於AD研究方向的綜述，最近忙著整理數據和趕文章，可能要到下半年會梳理一些新的研究方向。

神經退行性疾病的醫療市場太大了，特別是作為發達國家，高緯度，更現代的生活方式以及老齡化都會加速這類疾病的流行程度，作為製藥巨頭肯定不會真的退出，這幾天下來pfizer lilly股價都沒什麼波動，說明市場對他們這一決定並不意外。他們手上這一塊的pipeline看著是沒什麼大的提升

「製藥界的珠穆朗瑪峰」

阿爾茨海默病（Alzheimer Disease，AD），說它是製藥界的珠穆朗瑪峰一點也不為過:

目前為止，被美國FDA批准的AD藥物總共只有五個【他可林（tacrine）下表未列出，由於安全考慮已退出美國市場】

其中2014年的Namzaric還是一個復方藥物：定量的美金剛（memantine）+多奈哌齊（Donepezil）。這五種藥物要麼是膽鹼酯酶抑制【多奈哌齊、加蘭他敏（Galantamine）、利凡斯的明（Rivastigmine）】，要麼是NMDA受體抑製劑【美金剛（memantine）】。

過去的15年間，只有一個Namzaric被批准，而且還是兩個老葯重新組合的復方，可以認為，製藥界這15年間在AD疾病領域所做的努力全部付諸東流。關於AD藥物研發，有以下一張圖表示其難度：

這是2010年一篇nature review drug discovery上的一張圖，相比於其他疾病的藥物研發，AD藥物研發的成功率僅為其他藥物的1/8，令人髮指的0.5%

「澱粉樣蛋白機製藥物仍大行其道」

截至到2017.01.05日，AD疾病共有105種藥物進行著139個臨床試驗，下圖來自文章

Redirectingdoi.org

約70%的臨床試驗是disease-modifying therapies (DMTs)，講人話就是對因治療，共77種藥物。

剩下的約30%為symptom-reducing therapies，目的是減輕癥狀，對症治療；這30%的藥物基於的機制都與澱粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說無關。

基於此圖，個人做了一個簡單統計：

只關注DMT藥物的話，在這77中藥物中：

共有33種藥物是基於澱粉樣蛋白假說機制的藥物，佔DMT藥物的43%；Tau蛋白假說藥物共8種，佔DMT藥物的10.4%；其他機制的藥物共37種，佔DMT藥物的48.1%。【註：Valacyclovir的作用機制同時與澱粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說有關，兩類中重複計算了一次】

可見，目前AD疾病臨床試驗中澱粉樣蛋白假說仍然大行其道。

其實學界已經有很多人對澱粉樣蛋白假說進行了批駁，舉個例子，去年的中國藥物化學學術會議（CMCS2017）上，有一篇主題報告專門懟了澱粉樣蛋白假說，最後勸大家save your money！（這裡需要補個圖）

網上有很多科學家也對此表示了質疑，隨手貼幾個：

Wrong on So Many Fronts: The Amyloid Cascade Hypothesis（網路文章）

Is the Leading Theory about Alzheimer"s Wrong? （網路文章）

Ten Challenges of the Amyloid Hypothesis of Alzheimer』s Disease（期刊論文）

https://www.quora.com/Do-you-think-the-amyloid-hypothesis-is-correct（AD領域大牛之一George Perry在Quora上的回答）

而實際的臨床試驗中，基於此假說的藥物目前為止沒有成功過，最著名的莫過於2016年禮來的Solanezumab於三期臨床失敗，該葯基於β-澱粉樣蛋白假說研發而來。

「AD藥物研發任重道遠，選靶至關重要」

藥物研發中靶點選擇至關重要，雖然AD目前的致病機理仍然是一片迷霧，但是從已有的臨床結果和學術界越來越多的質疑來看，澱粉樣蛋白假說藥物是否應該被製藥公司直接拋棄？

至少就目前臨床試驗數據來看，澱粉樣蛋白假說藥物仍然佔據了接近半壁江山，這個現狀實在令人擔心：接下來幾年會不會是各種AD藥物失敗消息接踵而至的幾年？是時候剎車於此了。

看到AD領域的藥物研發，不禁使人想起那句「黃沙百戰穿金甲，不破樓蘭終不還」，每年製藥界都在上演這樣或那樣的悲壯故事，但是AD領域尤其兇險，只能期望科學界的大拿們能早日有所突破，在沉寂多年的AD製藥領域至少帶來幾束希望的光芒。

謝邀。

多年的失敗證明了現在是到了重新回顧阿爾茲海默症的治病機理以及診療方式的時候了。

禮來的臨床試驗失敗或多或少證明了控制β澱粉樣蛋白、Tau蛋白能控制阿爾茲海默症這個理論的失敗。禮來的藥物在控制這些蛋白上的效果據說極佳。所以所有基於這個理論而研發的藥物已沒了繼續燒錢的必要。

我看到已有公司開始考慮從基因角度出發重新考慮阿爾茲海默症，我挺期待，如果成功，不但意味著這類病得到有效控制，更能證明有些疾病，不是化學藥物，甚至生物藥物這類相對間接的方式可以治癒的，需上升到基因層面。

過去基因治療有過反覆，但並非意味著基因治療的不可靠，而是技術能力達不到。隨著對基因的日趨了解（然仍停留在皮毛階段），以及AI的發展（我覺得這很重要，是突破人類認知限制的重要手段），最終將進入到基因領域。

一年前就把答案準備好了。知乎用戶：如何評價Eli Lilly的阿茲海默葯Solanezumab三期臨床失敗？

1. 學界對amloid是否可以作為靶標一直有爭議，這次失敗不在意外之中。

會有一波高票答案補上。

2. phar會否反思未來製藥方向？

大家回憶下，提及糖尿病，誰人不知insulin，insulin resistance等等。

提及糖尿病GWAS，頭幾個就是slc，tcf7l2。

問題來了，這是兩撥人，而且兩撥人各自扯自己的故事，而且這兩撥故事完全沒有重疊。

這尼瑪到底誰對？phar是應該從人緣genetic?s入手還是biochem機制入手。我覺得在未來的一段時間這個矛盾會越來越凸顯，因為各自都有存在的意義。

3. 前段時間剛看了forbes 5 lessons from drug failure。amloid失敗不完全是因為2的爭議，因為amloid成為靶標都沒有定論，這是一個correlarion還是causality的問題。我不為禮來遺憾。但statin的故事和爭議大家可以參考下。

4. genetics在製藥的作用頗有點字面意義的循證。在人裡面沒這突變何必稱為靶標。現如今各大藥廠都有illumina的影子在，但這玩意兒弄不好最後和3有一個毛病，correlation是找到了，但是蛋扯錯了。好幾年大家把xx snp和fto扯一起，今年好幾篇論文證偽。

5. 這所有的問題有幾個原因。留下的疾病都是老大難；捨不得花錢，從ncbi找了廣大苦逼搬磚工的論文就想變現，不成想你不繼續投錢那半個結果是對的嗎？；各個學派兼容性差，從來不見t2d的代謝一派和基因組一派能合作的，而老大難的疾病需要的skill太多了，目前r D建了不少database，但是在機理上相當虎頭蛇尾。

都是老年病。這本身就是老齡化的代價。醫療挽救不了死亡，就能挽救老年病嗎？

按照商業規則，阿茨海默病，帕金森，就是發達國家老齡化，有錢的老人多，那麼輝瑞花大價錢也要防治。知其不可而為之。

而埃博拉瘟疫，在非洲國家，哪怕是烈性傳染病，這些國家沒錢，也照樣不研製疫苗。

現在輝瑞停止研發了，大概是覺得自己對抗不了生老病死的自然規律吧。

關注美股醫藥股的同學可以查查，2017年主打帕金森和阿茨海默的公司跌成什麼樣。大家可以用股票軟體查查AXON這個代碼，慘不忍睹。

之前面試私募，題目就是阿茨海默新葯的前景，我直接回答沒前途，結果合伙人評價我思維沒有前瞻性，面試不出意外的掛了。當時互加微信，曾想過把這個新聞轉發給他，還是慫啊，沒敢。

都是生意

不划算

毫無懸念。

Axovant買下GSK的葯後，做個IIb臨床試驗，就張羅著上市了。一個藥物都沒有，一分收入都沒有的的Axovant估值30億美金。後來呢，III期一上，照樣沒戲。拿著GSK的無效果的葯，連用另外一個也沒啥效果的葯，就想上市了。好歹也換個測試人群呀。

另外，Axovant能400萬從GSK買了廢葯，還張羅著IPO 上市。除了阿三Vivek之前是hedge fund基金管理外，還離不開另外一個人David Hung。

只是，還沒有等到接盤俠，就失敗了。

製藥巨頭輝瑞放棄研發治療阿茨海默症和帕金森症的新葯，並不能完全說明是藥物研發失敗。做生意要從finance的角度來考慮。他家的布局，局外人很難懂呀。

對艾滋海默持之以恆的算是Eli lily。

粘貼一段關於腦老化和AD發病機制的文件片段，供參考：

。。。。。。

。。。。。。我們也強烈注意到，根據臨床研究，在腦老化及老年痴呆症的大腦中，最先受損害和損害最嚴重的正是膽鹼能神經。所以，分析膽鹼能神經在大腦工作所起的作用，以及胞外鈣離子濃度變化對膽鹼能神經的影響，對於揭示鈣離子對腦老化的影響，是十分必要的。

2.2 膽鹼能神經在大腦工作中的重要作用。申請人在之前提交的「XXXXXXXXXXX"，及「XXXXXXXXXX」的申請文件的說明書中，曾分析了不同神經遞質的神經元在中樞神經系統的不同作用：大腦主要採用幾種氨基酸能神經來構成信息處理的主通道，採用膽鹼能神經產生激勵脈衝來對信息處理通道的神經活動進行激勵和時序控制，採用單（組）胺能神經及神經肽能神經來對信息處理通道的神經活動進行各種調製，以此共同實現對信息的整合處理。

在中樞神經系統，突觸後膜的膽鹼能受體屬於促離子型N型受體中的神經元型nACHR，其特點是對鈣離子高度通透性，配體門控通道反應極快，無需細胞膜存在去極化，在靜息電位下和超極化的情況下，一旦配體與受體結合便可直接引起門控通道開放，鈣離子（當然還有鈉離子）快速內流，引發強烈的膜興奮，大多能直接引發動作電位的爆發。而且，膽鹼能神經元的軸突釋放ACh是快速又短暫的，釋放後ACh除了跟受體結合，也能從突觸間隙擴散出去並被膽鹼酯酶迅速降解，也即釋放後突觸間隙的ACh能夠被快速清除。所以，膽鹼能神經的動作電位脈衝具有傳遞動作迅速且強烈，復原也快速的特點，且往往能夠使被投射的突觸後膜的神經元產生強烈的膜興奮並觸發動作電位，甚至使被其投射的氨基酸能神經產生突觸可塑性而形成長時程記憶。

膽鹼能神經元的特點，使其適合外周神經的運動神經輸出、神經—肌肉接頭、心肌、平滑肌等，而在中樞神經，膽鹼能神經主要集中存在於兩大部位：

第一是腦幹網狀結構。腦幹網狀結構內側區、外側區的膽鹼能神經核團分別與丘腦、下丘腦、上丘腦、底丘腦等相互投射，往返發放脈衝，形成多個激勵脈衝振蕩環路，產生中樞神經系統的內源性的激勵脈衝信號，其相關的信號投射如圖1。

圖1. 大腦中樞神經主要信號投射示意圖。

這些激勵脈衝振蕩環路以發放激勵脈衝的方式，激勵和控制著大腦思維神經系統、運動神經系統、內臟神經系統和內分泌神經系統的工作，實質上也是這些系統的神經活動最底層的內生動力。其中典型的，是按照「中腦網狀結構→丘腦板內核→丘腦網狀核→中腦網狀結構」往返投射構成思維繫統的激勵脈衝振蕩環路，其在丘腦板內核節點上向皮質神經元的上行投射，通過激勵脈衝控制著思維繫統的神經活動，並因此形成了思維的「注意」控制機制。

膽鹼能神經第二個集中部位是存在於邊緣系統隔區的內側隔核和斜角帶核、還有基底前腦的Meynert基底核，（基底前腦複合體）。其相關的信號投射如圖2。

圖2. 隔區及基底前腦的膽鹼能神經投射示意圖。

這部分膽鹼能神經核團的投射和作用包括：⑴、上行向皮質尤其是感覺皮質和運動皮質進行投射，對感覺信息和運動信息的整合處理進行協同激勵，尤其是協同產生突觸可塑性以形成認知記憶和運動動作記憶（即所謂程序性記憶）；⑵、向扣帶回和海馬結構進行投射，對思維繫統的中間信息（陳述性信息）的整合處理進行協同激勵，尤其是協同產生突觸可塑性以形成長時程記憶也即海馬記憶；⑶、與杏仁核和下丘腦進行雙向的相互投射，以對彼此的工作進行相互調製，並協同形成情緒記憶。

所以，膽鹼能神經在中樞神經中，很重要的是用於形成激勵脈衝，對信息處理通道的神經活動起到興奮激勵和時序控制的作用，類似於電子計算機的時鐘信號與時序控制作用。如果膽鹼能神經出現問題，這種激勵和時序控制出現問題，其他神經元的活動將無法進行或出現時序混亂，認識、記憶、思維和情緒等腦功能都將會受嚴重影響。

2.3

膽鹼能神經活動受鈣離子濃度的影響和損害。

2.3.1

膽鹼能神經的突觸傳遞過程包括：

⑴、突觸前膜：動作電位傳遞到軸突末梢→突觸前膜去極化→前膜鈣離子通道打開→胞外鈣離子內流→遞質ACh囊泡釋放→ACh進入突觸間隙；

⑵、突觸後膜：ACh與後膜的受體結合→受體活化打開離子通道→鈣離子（和鈉離子）內流→產生膜電位興奮，當興奮電位達到閾值時，便觸發後膜神經元的動作電位。

而這一傳遞動作的過程中，對鈣離子的要求：在發生動作前也即在靜息狀態時，胞內的鈣離子濃度要足夠低，不會引起ACh提前釋放，以便遞質囊泡具有足夠的ACh儲備，保證產生動作時的高度敏感性；而在發生動作時，胞外的鈣離子濃度要足夠高，以便保證有足夠的鈣離子內流，產生強烈的突觸傳遞活動。在正常的靜息狀態下，胞外鈣離子濃度大約為2mmol/L，而胞內胞漿鈣離子濃度為0.1—0.2μmol/L，兩者保持著大約10000倍的極高濃度差，以便當軸突的脈衝信號到來時傳遞動作能夠更強烈和迅速，更好完成突觸傳遞。

細胞維持這種濃度差依賴兩方面的平衡：首先，在靜息狀態下，膜外高濃度的鈣離子會由於濃度壓力而有一些通過擴散進入胞內，進入胞內的鈣離子還會引起胞內鈣庫的少量釋放；而靜息狀態下，胞內鈣離子的外排機制主要包括：依靠質膜鈣離子泵也即鈣離子-ATP酶將遊離鈣離子不斷轉運到細胞外面，當胞內鈣離子濃度增加時，鈣離子可與鈣調素結合激活鈣離子泵以加快鈣離子的外排，另外，還通過鈣離子泵將鈣離子攝取並固定在胞內鈣庫中，以無機鈣（氧化鈣、磷酸鈣）或有機鈣（蛋白鈣）的形式存在，以此共同維持其濃度差。靜息狀態下的胞體內外鈣平衡中，鈣離子進入胞內是由於離子濃度差本身產生的，是無需耗能的動作，而鈣離子的外排是逆濃度的轉運，所以需要耗能。

其次，在動作電位到來而發生突觸傳遞動作時，鈣離子主要依賴打開鈣離子通道而大量內流進入，並引發胞內鈣庫的鈣離子大量釋放，從而引起胞內鈣離子濃度快速升高並觸發傳遞動作，而在傳遞動作完成後，主要依靠鈉離子—鈣離子交換體來將鈣離子外排，並再次將鈣離子固定在胞內鈣庫中。

2.3.2

當腦組織周圍、也即腦細胞外的鈣離子濃度發生變化時，其對腦細胞尤其是膽鹼能神經元的活動造成的影響是：

⑴、當胞外鈣離子濃度不足時，將造成鈣通道打開時，鈣離子內流不足，這時突觸前膜的神經遞質釋放不足，後膜的膜興奮不足，直接造成突觸傳遞效能不足甚至失效，所以，當胞外鈣離子濃度不足，即使只是短暫的，也可能造成嚴重影響，導致神經活動停止或活動不足，出現嚴重的腦功能異常，這也即是低血鈣症。

⑵、相反，當胞外鈣離子濃度過高時，也會嚴重影響細胞活動，也即造成高血鈣症。低血鈣症和高血鈣症有很多相關研究，其機制及癥狀在此省略。

⑶、當胞外鈣離子濃度長期偏高時，雖然未達到高血鈣的水平，所以尚不至於出現高血鈣症的癥狀，但由於長期處於偏高濃度，在靜息狀態下鈣離子會更多的進入胞內，超過胞內的鈣外排能力，鈣平衡被打破造成胞內鈣離子增加，（雖然仍遠低於胞外濃度），直至形成一個新的鈣平衡。而且胞外鈣濃度升高，還使每次鈣離子通道打開時會有更多鈣離子內流進入胞內，其結果也是造成胞內出現過多的遊離鈣離子。而胞內過多的遊離鈣離子對細胞的損害，已經被足夠的研究證實。其損害主要包括：產生更多自由基，損害細胞結構，併產生澱粉樣蛋白（Aβ）沉澱即形成神經老年斑（SP）；激活更多鈣蛋白激酶，導致tau蛋白過磷酸化；另外，在靜息狀態下非正常的釋放遞質囊泡中的ACh遞質，降低了ACh的儲備量；釋放出來的ACh遞質一部分被酶分解而損失，一部分與突觸後膜的配體結合，使配體門控通道被非正常的提前打開，從而導致部分通道失敏。

2.3.3

歸納來說，腦組織周圍長期偏高的鈣離子濃度，會導致胞內遊離鈣離子過多，並對腦神經造成兩大方面損害：一是對神經細胞自身造成結構和理化的損害，這種損害可以積累，最終導致腦細胞死亡。二是提前產生非正常的理化反應，使突觸前膜遞質儲備減少，後膜部分配體提前結合而失敏，造成突觸傳遞效能下降甚至失效，即導致神經元的脈衝發放動作弱化甚至無效。這種損害可能存在於多種細胞，但由於膽鹼能神經的突觸前後膜都主要依賴鈣離子通道來工作，所以膽鹼能神經對這種損害會更敏感，損害發生得更早和更嚴重。而從上面關於膽鹼能神經在大腦中的作用我們可知，膽鹼能神經在大腦中樞神經中，主要用於作為同步激勵脈衝，起到激勵和時序控制的重要作用，類似於電子計算機的時鐘信號與時序控制。如果膽鹼能神經出現問題，這種激勵和時序控制出現問題，其他神經元的活動將難以進行或出現混亂，認識、記憶、思維和情緒等腦功能都將會受影響，進而導致其他神經元失效、失用並因此而退化甚至死亡，進一步加重腦老化的各種表現。

膽鹼能神經在大腦主要存在兩個部位：腦幹網狀結構，隔區及基底前腦周圍區域，根據臨床資料，腦老化及老年痴呆症的大腦中受損較嚴重的是後者，而腦幹網狀結構受損相對較輕，申請人分析這種情況的一個原因是：腦幹網狀結構涉及的是對各個系統的各種信息的控制，（包括思維繫統的「注意」控制），每一時刻都只有其中一小部分膽鹼能神經在激活發放，所以雖然網狀結構的神經也是時時刻刻在活動，但對於具體的神經元來說，平均下來其活動的頻繁程度並不高，所以其損害較小。而隔區等相關區域的膽鹼能神經常常是很多神經元一齊激活發放，以使相關神經網路形成記憶，所以對各個神經元來說，其活動的頻繁程度會更高，長年累月其損害會更高。

2.4

那麼，對於老年人，其腦細胞的胞外，鈣離子濃度會長期偏高嗎？實際情況正是如此，老年人由於骨退化和血鈣調節機制的問題，導致血鈣長期非正常的處於偏高的水平，雖然存在血腦屏障，但仍然使腦組織周圍的鈣離子水平長期偏高。

2.4.1

人體的鈣和血鈣調節。人體的鈣主要以骨鈣和血鈣的形式存在，其中骨鈣佔大部分，相當於一個鈣的儲備倉庫，而血鈣分量雖少卻對人體的生理活動影響巨大。目前醫學上定義的正常血鈣濃度為2.25—2.58mmol/L，低於或高於這一範圍則容易引起低血鈣和高血鈣症，出現比較嚴重癥狀。為了維持血鈣水平的穩定，人體有一套血鈣調節機制，這是現有醫學常識，其調節機制如圖3。簡單說，機體是通過甲狀旁腺激素PTH和降鈣素CT的分泌平衡來維持血鈣水平的穩定。在這一調節機制中，由於骨鈣具有更大的儲備，所以骨鈣與血鈣的互相轉移是更迅速和更重要的，而腎小管和小腸對鈣的攝取吸收相對作用較小。

圖3. 人體的鈣調節機制示意圖。

2.4.2

臨床數據表明，人體的血鈣水平呈現兒童和老年人兩頭高、中青年中間低的特點。在50歲（更年期）以後，人體的血鈣水平普遍地異常升高，並在70幾歲達到一生的最高水平，而與此同時，人體的骨鈣含量逐年減少，所以體內的總鈣量也逐年減少，並容易出現骨質疏鬆，顯然這是異常的。

對於這種異常現象，目前較受歡迎的觀點認為：老年人由於鈣吸收功能變差，導致血缺鈣，所以通過血鈣調節機制，吸收骨鈣並釋放到血鈣中，造成血鈣偏高並導致骨質疏鬆。申請人認為這種觀點並不正確。老年人骨質疏鬆並非鈣吸收攝取不足和血鈣偏低引起，而最主要是由於老年人的激素分泌變化。首先是性激素分泌的減少，進而影響了甲狀旁腺激素PTH和降鈣素CT分泌的平衡，PTH相對於CT分泌增加，導致成骨細胞活動減弱而破骨細胞活動增加，更多的骨鈣由於破骨細胞的活動而被釋放到血鈣中，導致骨退化也即骨質疏鬆，同時也造成血鈣升高。另外老年人由於肢體活動尤其是高強度活動減少，對骨骼和肌肉的刺激強度減少和減弱，也會造成骨退化，促進這一變化進程。所以，激素分泌的變化和活動減少，導致了老年人出現一邊是骨質疏鬆，一邊是血鈣偏高的矛盾現象。當然這只是導致老年人出現血鈣在正常範圍內的偏高，或者只是稍微超出正常範圍，大多還不足以出現病態的高血鈣症，因此造成這一現象沒有引起更多的關注。

2.4.3 當然，這裡並非要討論老年人骨質疏鬆和血鈣升高的原因，只是指出老年人血鈣偏高是一個普遍的異常現象。而雖然大腦存在血腦屏障，但血腦屏障對鈣離子並非阻止，而是在平衡機制下的動態調節，（腦神經的活動本來就依賴於鈣離子），當血鈣水平長期偏高時，便會造成腦細胞外鈣離子水平也偏高，進而造成胞內鈣離子水平偏高，直至形成一個新的平衡。所以，當老年人血鈣水平長期偏高時，便會造成腦細胞內鈣離子水平偏高，從而造成慢性損害，誘發腦老化。

申請人分析：對於老年人，即使沒有血鈣偏高的現象，都可能會出現細胞內鈣離子濃度偏高的情況，這是由於在鈣平衡中，胞外鈣離子內流是由於膜內外極高的濃度差所產生的，是自然的無需耗能的擴散動作，而胞內鈣離子外排是逆濃度轉運，需要依賴於離子泵且需要耗能，老年人由於新陳代謝下降，細胞活動下降，能量供給下降，所以其胞內的鈣外排能力本身就下降，使膜內外的鈣平衡發生偏移，導致靜息狀態下胞內鈣離子濃度升高，從而引發慢性的細胞損害也即引發腦老化。

2.5

腦老化的其他誘發因素。腦老化跟其他器官組織的老化一樣，更多的是一個系統性的變化進程，這種變化可以受多種因素的誘發，並通過多種作用互相影響來進行。對於腦老化，除了上述鈣離子水平偏高的誘發，還可能受一些其他因素的誘發。

2.5.1

長期偏少的用腦。長期偏少的思維和記憶活動，會造成依靠記憶建立的神經元之間的突觸聯繫被弱化，甚至部分失效，這又會造成在進行思維或形成新記憶的能力下降，從而又進一步導致神經活動下降，依此循環導致整個神經網路的聯繫逐漸變疏，這屬於一種用進廢退的變化。另外神經網路進行思維或形成記憶時，需要膽鹼能神經發放高節律的激勵脈衝，而長期缺少思維或記憶活動，其膽鹼能神經長期處於低節律發放，也即膽鹼能神經長期處於功能低下的狀態，這會導致細胞內澱粉樣前體蛋白（APP）的表達增加，從而導致澱粉樣蛋白（Aβ）增加，對細胞形成損害。這是長期用腦偏少人群容易出現腦老化的原因。

2.5.2

長時間的過度用腦、精神緊張、焦慮、抑鬱等精神異常。在這種狀態下，膽鹼能神經長時間的進行高節律的激勵脈衝發放，使鈣離子通道被更頻繁的打開，更多的鈣離子內流進入胞內，（尤其是當膜外鈣離子濃度偏高時），如果沒有足夠的時間供鈣離子-ATP酶將這些鈣離子轉運出去，就會造成胞內的遊離鈣離子過多，神經遞質儲備不足，造成細胞損害和功能下降，誘發腦老化。這是長期過度用腦、精神緊張焦慮和抑鬱症等人群也容易出現腦老化的原因。

2.5.4

基因的影響。不同的人進入腦老化的年齡，及腦老化的進程快慢是不同的，所以，這其中必然也涉及某些基因的影響。這可能包括影響Aβ蛋白沉澱和au蛋白過度磷酸化的相關基因的表達，也可能影響了腦細胞質膜的鈣內流通道和鈣外排能力的不同，等等。但顯然基因更主要是影響腦老化進程而並非初始的誘發因素。

2.5.3

其他藥物或物質的誘發。臨床研究表明，某些藥物或物質（比如：鋁）會誘發腦老化更早出現，甚至誘發老年痴呆症。這些藥物或物質可能是通過上述的誘發機制來間接發生作用的。比如，通過影響鈣平衡而導致鈣離子濃度升高，或者通過影響神經遞質或調質的釋放或吸收，來影響神經元的活動和功能，等等。

總的來說，機體的老化是一個系統性的多方面共同作用的機制（老化共同機制），機體的正常生理活動依賴於各種物質（包括內分泌、激素、營養因子、各種離子等等）的平衡來維持，一旦出現某一方面的誘因，打破某種平衡，各方面便互相影響，造成更多的平衡被打破，共同推進老化進程。從生物進化的角度，以及從機體老化非線性的進程來看，生殖老化似乎是機體老化的根源，生殖老化造成性激素分泌在短時間內出現急劇的減少，進而引起其他各種激素分泌的變化，造成更多的平衡被打破，從而導致其他器官的活動和功能出現變化，共同進入老化進程。而由於腦細胞不會分裂生殖，大腦理化環境又比較穩定，所以腦老化更多的是受腦外的機體其他老化的誘發。機體老化向腦老化的影響和傳遞途徑可能有多方面，其中一條途徑便是：血鈣調節機制的甲狀旁腺素和降鈣素的平衡被打破，出現PTH相對於CT分泌增加，導致成骨細胞活動減弱而破骨細胞活動增加，更多的骨鈣被釋放到血鈣中，造成血鈣升高；而血鈣的長期偏高，會由於鈣離子擴散和內流增加而打破細胞內外的鈣平衡，使腦細胞內的遊離鈣長期偏高，（同時細胞離子泵活性下降而使鈣外排能力下降，也促進這一變化），從而影響了腦細胞的神經活動，並同時造成細胞損害，導致腦老化。

2.6

腦老化的啟動和進程。圖4是申請人描述的腦老化誘發和進程的示意圖。

圖4. 腦老化誘發和進程示意圖。

當然腦老化可能是可以由多種因素誘發的，圖4隻是給出長期神經活動偏少、血鈣水平偏高、和長期的神經過度活動這三種直接的誘發因素。這些誘因直接造成膽鹼能神經功能下降和胞內遊離鈣增加兩種變化；進而造成自由基增加、Aβ蛋白沉澱、tau蛋白過度磷酸化、ACh消耗增加、合成減少等等中間進程的變化；再而造成突觸變性或消失、神經細胞變性和死亡（凋亡）、神經網路聯繫減少、腦萎縮等神經結構形態的變化；並最終表現為認知記憶思維能力的下降、記憶丟失、運動和活動能力下降等腦功能下降。而腦老化一旦被啟動，其中間進程的各種變化往往會出現互相促進的作用，進一步推進腦老化的進程。比如：胞內遊離鈣增加會導致自由基增加、自由基增加會導致Aβ蛋白沉澱增加、Aβ蛋白沉澱增加又會導致鈣離子過度內流從而進一步增加胞內遊離鈣。

延緩腦老化的方法。根據圖4誘發腦老化的三個因素：血鈣濃度長期偏高，長期偏少的用腦，長時間過度用腦或精神緊張或焦慮，那麼可以有以下延緩腦老化的方法。

3.1

適當的用腦。對於少用腦的人群，「多用腦」被廣泛的推薦。但申請人想指出的是：「用腦」包括思維和記憶，這兩者在腦神經活動中並不一樣，記憶活動需要膽鹼能神經更多的參與以及高節律的激勵脈衝發放，根據腦老化的機制和膽鹼能神經的作用，要預防腦老化，最好是進行適當的學習和記憶活動。而對於一般思維性的用腦，其作用可能不明顯。

3.2

注意高節律神經活動後的休息。對於經常用腦思考、精神緊張、情緒焦慮的人群，需要有足夠的休息時間，讓大腦處於低節律的活動狀態，以便讓鈣-ATP酶能夠將胞內的鈣離子轉運出去，降低胞內鈣離子。進行低節律神經活動最好的方法便是慢波睡眠也即深度睡眠，（不包括做夢，做夢是高節律神經活動），此時神經活動處於0.5—3赫茲的極低節律狀態，有利於降低胞內遊離鈣濃度。這應該也是慢波睡眠重要的生物學意義，而目前也有研究指出足夠的睡眠有利於延緩腦老化。

3.3

延緩機體老化的進程。理論上，如果能夠延緩機體老化的進程，自然也就能夠延緩腦老化。而如果生殖老化是機體老化的根源，那麼，在生殖老化發生階段也即在更年期適當補充性激素，可以在一定程度上延緩機體老化，從而也就從根源上延緩腦老化。不過，性激素會全面影響機體的各種生理活動，所以其使用需要謹慎。

3.4

糾正偏高的血鈣水平。根據鈣離子對腦老化的誘發機制，如果能降低腦細胞內的遊離鈣濃度，便可降低對腦細胞的損害，從而延緩腦老化。申請人分析：較高的遊離鈣對腦細胞造成的損害是長期累積的，也需要較長的時間才能緩慢恢復。如果採用鈣通道阻滯劑（鈣拮抗劑）或鈣結合蛋白（包括鈣調素）來降低胞內鈣離子濃度，只能起到短時間的作用，如果源頭上胞外鈣離子濃度（血鈣濃度）仍然偏高，鈣離子仍然會源源不斷的通過擴散進入胞內，則這種作用是暫時的，且無法改變其趨勢，治療效果有限。而如果採用鈣螯合劑來降低血鈣水平，則在降低血鈣的時候，會刺激血鈣調節機制，造成骨鈣加快通過破骨細胞向血鈣轉移釋放，所以也難以長時間地維持較低的血鈣水平，造成治療效果不顯著，並且還會導致或加重老年骨質疏鬆。而降鈣素是促進血鈣向骨鈣轉移固化，能夠長時間維持較低的血鈣水平，從源頭上降低腦細胞外的鈣離子濃度，從而使腦細胞內的鈣離子濃度及其造成的損害逐漸下降，所以應該能夠具有更顯著的效果，而且在降低血鈣的同時還會提高骨骼鈣密度，預防老年骨質疏鬆，是一舉兩得的方法。當然，其產生效果的時間可能會比較長。而且，降鈣素作為一種激素，雖然已經被臨床用於治療骨質疏鬆，但長期使用時的副作用，有待更長時間的觀察。

老年痴呆症。老年痴呆症也即阿爾茨海默病（AD），是一種特殊的病態的腦老化，大腦呈現漸進式的退行性病變，相對於普通的腦老化，老年痴呆症會在更短的時間內以更快的速度出現更嚴重的神經細胞凋亡、腦萎縮、記憶力和思維嚴重退化的現象，並迅速加重以致出現認知和思維障礙，直至痴呆。

AD的誘因可能跟腦老化是類似的，但由於患者的基因或體質的差異，或由於受某種特殊事件誘發，導致其誘因造成的細胞損害和功能下降更加嚴重，從而導致其老化進程大大加快。比如：由於體質原因，其血液偏酸性，當血鈣濃度增加時，可導致其血漿的鈣離子濃度更加偏高。比如：由於其神經細胞的鈣通道的結構和形態的原因，當細胞膜外鈣離子濃度偏高時，可導致其鈣離子內流更為明顯增大而使靜息狀態下胞內鈣離子濃度更高。再比如：由於其基因的原因，（早老素PS的基因表達），當胞內鈣離子濃度偏高，其產生Aβ蛋白沉澱或tau蛋白過度磷酸化的現象更加嚴重，從而導致腦細胞的損害和凋亡更加嚴重。等等。尤其是，當受到某種特殊事件誘發，比如骨折導致血鈣嚴重偏高，抑鬱症等精神病導致神經功能紊亂，也可以導致其老化進程比普通腦老化大大加快，出現病態的腦老化。

鑒於AD的進程是腦細胞的損害和死亡，所以，AD似乎也是不可逆轉的。目前的治療藥物一部分是減輕緩解其癥狀，比如，採用促乙醯膽鹼釋放劑或膽鹼酯酶抑製劑來促進膽鹼能神經活動，改善其相關腦功能。而一些針對Aβ蛋白或tau蛋白的藥物，似乎臨床實驗效果並不如人意，（Aβ蛋白沉澱或tau蛋白過度磷酸化本來就是AD發展過程的產物而不是誘因，直接針對它們的藥物真的能夠有穩定可靠的療效嗎？）。而根據腦老化的機制，血漿的鈣離子濃度長期偏高是一種重要的誘發因素，所以，採用降鈣素來糾正偏高的血鈣濃度，降低胞內鈣離子濃度，從而減少對腦細胞的損害，阻抗其老化進程並改善其腦功能，可能也是一種值得進一步研究的途徑。

我們這片文章提到：去年5月份，輝瑞終止了一個用於治療亨廷頓氏病(Huntington』s)藥物PF-02545920，雖然輝瑞對此沒有做詳細說明，但具知情者透露，這一藥物被公司內部認為是一個完全失敗的開發，它在II期臨床的271名患者身上沒有顯示任何癥狀改善。

其實我們完全可以理解大公司通過裁員來調整公司布局這種做法，畢竟在神經科學領域，特別是像AD這種連背後機理都尚不確定的疾病，只憑著若干假說和一腔熱血，不能給公司帶來確定的收益。雖然廣大的市場前景在不斷的誘惑者著製藥巨頭們，但是接二連三的臨床失敗也讓他們逡巡而不敢越雷池一步。

我們也很高興看到不斷有像Denali這樣的新銳公司湧現在神經疾病領域，因為我們都太期盼能夠治療AD等神經疾病的藥物問世，而每一個他們的一小步，都是我們人類的一大步。

2018輝瑞大動作，裁員也上榜，這到底怎麼了？mp.weixin.qq.com

謝謝邀請。不太了解神經領域。澱粉樣蛋白作為靶點這幾年質疑聲挺大的，特別是禮來的葯下馬以後。基礎研究跟不上，藥物開發就有點空中樓閣的意思。

帕金森葯關注Biogen，期待他們搞個大新聞。

謝邀，其實這個我不是很了解，我只說我知道的。我們實驗室有做這個疫苗的，這個跟我們不一樣，大家都知道疫苗一般是預防性生物製品，但是阿爾茲海默疫苗是治療型的。如果疫苗能解決這個問題，商業價值會比藥物大吧，也許輝瑞也轉做疫苗了呢，畢竟輝瑞疫苗方面很厲害的（肺炎的結合苗都是他家的）

不管怎麼看待，都要謹防中醫吹出現……⊙ω⊙

別啊……

對於未來我們還是應該心生希望，萬一成功研製出來了呢？

畢竟現在有些癌症也可以治癒的了，未來誰知道呢？

如果可以，我願意等20年，萬一老爹用得上，也可以等40年，萬一我用得上……

我想阿爾茲海默症患者更想和家屬體面地走完最後的人生，哪怕只是精神上的體面，而不是成為別人難以言說的拖累。

所以別放棄啊！！！

我的爺爺，老年痴呆了 - 牧民的文章 - 知乎

http://zhuanlan.zhihu.com/p/32814699

心腦血管、內分泌、腫瘤相繼成為大領域。

下一個風口是否是精神疾病領域呢？

AD很有可能就是10年或20年後的當紅領域。

現在的波折，也許只是前行道路上一個小小的坎。

說明當前Aβ沉積理論是有問題的，需要基礎科研有新的突破進展，這些巨頭才敢再投錢。

明智之舉！

藥物研發中有幾個領域按照目前的基礎研究進展情況是很難跨越的，神經退行性病變就是其中一個，究其原因：很重要的一點基礎研究進行的還不夠，這些領域發發文章是很不錯的，但是離開發上市還有一段很長的路要走。

沒做過這神經這方面的，以我們腫瘤方面的經驗，如果別人同一個靶點的化合物臨床出了問題，那我們也要慎重考慮還要不要去推臨床了。Aβ都搞了這麼多年了，沒一個能上市的，去年禮來又撤了一個，估計再搞下去也沒啥希望，撤就撤吧

神經變性病領域確實太難了，連宇宙大藥廠都沒信心了，不過還有不少創新的科研公司一直有東西在研。

要是我是藥商，我也不會研發，弄點中成藥，那收入不是杠杠的，我們中成藥還可以宣稱無福作用，研發費用少，利潤還高