中科院 4.75 億美元賣出的新葯 IDO 抑製劑，治療腫瘤的原理是什麼？
4.5億美元創新高！中科院與信達聯手開發腫瘤免疫治療藥物-觀察-生物探索
謝邀。簡單回答一下這個問題。
要了解IDO抑製劑的作用機制，那就要首先明確IDO這個酶在腫瘤免疫學中的作用機制。
從生化角度看，IDO是一個色氨酸代謝酶，可以將色氨酸(Tryptophan)轉化為犬尿酸(Kynurenine)。具體反應機制見下圖。
而色氨酸的恰好是調控機體免疫耐受的一個非常關鍵的化合物。眾所周知，腫瘤細胞的免疫逃逸是腫瘤細胞生存的一個重要的機制，腫瘤細胞有多種多樣的方式可以偽裝和隱藏自己，不讓自己被免疫系統所識別，提高自己的免疫耐受度。時下相當火爆的Immuno checkpoint靶點 PD-1，CAR T都是屬於這一類的，而IDO也是有類似的機制。人免疫系統中主要執行功能的是效應T細胞，而Treg Cell(調控T細胞）則會起到一個負調節的作用。所以，腫瘤細胞要進行免疫逃逸，主要就是通過抑制效應T細胞以及激活Treg Cell。
IDO調控免疫耐受的機制，目前主要被提出的有這麼三個。（見下圖）
IDO在腫瘤微環境中的腫瘤細胞、樹突狀細胞（DC)，巨噬細胞（MФ），內皮細胞（EC）以及成纖維細胞（FB)中都有大量表達，而大量的IDO自然就會代謝微環境中的色氨酸，使得色氨酸在造成短缺。
第一個機制是，色氨酸的缺乏會抑制效應T細胞中mTORC1和PKC-θ兩條信號通路，從而造成效應T細胞能量缺乏，生長阻滯和凋亡。
第二個機制，色氨酸的短缺，會造成細胞中集聚大量的未帶電荷的色氨酸轉移核糖核酸(tryptophan transfer ribonucleic acid)，積累的這些非穩態化合物會激活細胞中的應激激酶（GCN2），從而終止效應T細胞的蛋白翻譯和激活。
最後一種機制，是由於色氨酸被IDO代謝後產生的代謝產物犬尿酸，會結合到AHR這個轉錄因子上，從而激活了FOXP3+ Treg Cells，從而這些Treg細胞反向地抑制了效應T細胞的活性。
綜上，IDO的大量表達確實可以在腫瘤微環境中幫助腫瘤細胞進行免疫逃逸。所以題目中所提到的IDO抑製劑，能夠有效抑制這些調節反應，是的效應T細胞執行其正常功能，絞殺腫瘤細胞。
最後放上參考文獻。
- Mahoney, Kathleen M., Paul D. Rennert, and Gordon J. Freeman. "Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets." Nature reviews. Drug discovery 14.8 (2015): 561.
- Moon, Yong Wha, et al. "Targeting the indoleamine 2, 3-dioxygenase pathway in cancer." Journal for immunotherapy of cancer 3.1 (2015): 51.
- Munn, David H. "Blocking IDO activity to enhance anti-tumor immunity." Frontiers in bioscience (Elite edition) 4 (2011): 734-745.
Vaciry同學已經解釋的很清楚了，這總體上來說屬於目前現代醫學裡很前沿的immunotherapy的範疇，就是通過調節各種immuno check points來調節免疫系統，從而可以讓自身的免疫系統能夠識別並消除癌細胞。類似概念的還有很火的PD1抗體和ctla抗體。
免疫療法最近在各類臨床試驗中大獲成功，美國前總統的腦癌被免疫療法治癒後也讓媒體關注度大增。中國在這方面雖然還比較落後，但是也有一堆的藥物在臨床試驗。忍不住順便黑一下傳統醫學，吹上天各種民間神仙哪個拿出來真刀實槍的大規模臨床對比一下？
另外再安利一下一個學術偶像，王曉東同學，不僅學術上大牛（回國前就是美國top20醫學中心的director），而且大力推進中國的醫藥進步。在目前pd1抗體競爭如此激烈的情況下，他們搞的一個新型的PD1抗體藥物也是賣了上億美元的人好價錢並且以後可以持續生錢，其公司百濟神州也順勢在美國上市ipo。這才是真正的做醫學研究的，比起各個「諾獎級」成果吹來吹去要腳踏實地的多。IDO抑製劑單獨使用幾乎沒有治療癌症的作用。當IDO抑製劑和PD1/PD-L1抑製劑同時使用可以增加這類藥物的效果。目前在臨床治療中進展最快的是Incyte的Epacadostat。Incyte和Merck，BMS和Roche合作在多種癌症中試驗Epacadostat和PD1/PD-L1抑製劑的組合。從Incyte公布的二期臨床結果來看，Epacadostat對黑色素瘤效果明顯，對非小細胞肺癌有一定效果，在其它癌症里效果有限。
IDO抑製劑+PD1抑製劑的組合在黑色素瘤里效果和已經被FDA批准的CTAL4抑製劑+PD1抑製劑的組合差不多。優點是Epacadostat的副作用比CTAL4抑製劑小的多。在非小細胞肺癌里，IDO抑製劑+PD1抑製劑的組合和化療+PD1抑製劑的組合也差不多，副作用小很多。
IDO抑製劑是過去幾年腫瘤免疫療法里的熱門話題，但是隨著臨床結果陸續公布，可以說效果低於業界原先的預期。與Incyte的Epacadostat直接競爭的還有Newlink的Indoximod和BMS的IDO抑製劑。現在Incyte已經起訴BMS的IDO抑製劑侵犯專利。Newlink的藥物作用機制和Epacadostat不同。
信達的在研藥物里有PD1和CTAL4的單抗，所以加上IDO抑製劑是合理的。黑色素瘤在中國的發病率很低，目前來看只有非小細胞肺癌是比較明確的開發方向。不知道中科院的IDO抑製劑在歐美有沒有申請專利，更重要的是中科院有沒有把握和財力到歐美去打知識產權官司。如果中科院的葯和Incyte的Epacadostat作用機制差不多的話，在海外找到商業合作機會的可能性很小。只局限於國內市場，那麼4.75億美元的價格就虛高了。當然信達也不可能一次付全款，協議金額里大多數是和藥物臨床實驗結果和商業開發成功掛鉤的，所以中科院的團隊能拿到過半的錢就該謝天謝地了。但即使如此也是一個很大的成功，向他們表示祝賀。
在臨床用藥，尤其是美國，鴨子別說熟了，不進口前都可能飛了，不過，在中國醫療系統，別說熟了，生的，都能把它活剝吃了，反正喂的是別人。。
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