你所在或了解的領域有哪些技術上不是很複雜,但創意非常好,很有原創性的研究?
最好能詳細闡述研究的背景,作者idea是如何產生的,以及研究成果等等,
浸沒式光刻,利用了光波在液體中波長更短這一無比簡單的原理,將摩爾定律延長了10年,人人都受益。
光刻是晶元製造的核心步驟,2000年左右半導體業正在研究65納米節點,業界主流都在使用193納米波長的光源,這已經是傳統光學的極限。為了製造出更小的半導體器件,就要使用156納米的光源,就只能用十萬美元一克的氟化鈣鏡頭,折算下來鏡頭費用是晶元價值的一千倍。intel當年為此投入十億美金卻毫無結果,半導體業的未來一片昏暗。
這時美國林肯國家實驗室想到了一招,把晶元浸在水裡光刻!水的折射率是1.33,光波長在水中是145納米,挑戰迎刃而解。而這一辦法與已有的工藝很容易兼容,改造成本也很低,業界立刻全盤接受。
直到十幾年後的今天14納米節點,浸沒式光刻仍然是主流方法,工程師們用上了折射率更高的液體,業界普遍認為10納米工藝浸沒式光刻還有生機。我學水利的。想說一個兩千年前的idea,都江堰。以前中學只是略有耳聞,上了大學深入學習之後,才知道它的河流動力學原理真是簡單的不能再簡單了:凹沖凸淤,束水分流。
現在我就大致說一下這個原理。======================================================================這個是我大學時期河流動力學的課本。 紫色筆划出來的就是凹沖凸淤這個概念的解析,大家可能看不太清楚。我再上一張圖。 這張圖上,左邊就是凸岸,右邊就是凹岸。水流過之後,凹岸被沖刷崩退,凸岸泥沙淤積,這就是所說的凹沖凸淤。那麼有人問為什麼不是凸沖凹淤呢?這個問題涉及到彎道水流的特徵。我就不過多闡述了。但只要記住這個結論就行,這個結論對於水利學來說非常基本,也非常重要。======================================================================
好,解釋完了凹沖凸淤這個理論,我們現在跟隨著李冰來實戰一下。上圖這張圖片我搬運百度百科的。聽我慢慢道來。 從前往後,先看最前面的魚嘴,它的位置非常巧妙,正好處於河床彎道中間靠上一點點處。好了,我們把剛才的理論搬過來,既然是凹沖凸淤,那麼左右兩邊水流的含沙量肯定是不一樣的。靠近凸岸的含沙量大,靠近凹岸的含沙量小。所以魚嘴很優雅地就把含沙量大的水流排走,把含沙量小的水流引入內河道。去過都江堰旅遊的朋友肯定聽導遊對你們說過,四六分水,二八分沙這句話吧,可能你當時不太明白,但聽我這麼一說你們一定就恍然大悟了。 好,下面就到了飛沙堰,水流到這雖然已經排走了80%的沙子,但剩下的20%仍然是個大數字。這裡李冰運用了兩個方法,把沙子排乾淨。一方面,彎道還沒結束,所以凹沖凸淤仍舊適用,沙子從飛沙堰排走。另一方面,因為河道變窄,水流變急,撞上了離堆,就是中間的那個小亭子,產生了漩渦,利用離心力,把沙子從飛沙堰甩出去。 所以最後,進入寶瓶口(就是最右邊那個小口子)的水流基本沒什麼沙子了。到了汛期,魚嘴被淹,飛沙堰就承擔了魚嘴的作用,對水流和沙子進行分流,再加上寶瓶口的限流,基本杜絕了成都平原的洪澇災害。======================================================================所以說李冰父子就是在最合理的位置,用了最合理的方法,做了最合理的事,並且造福了子孫萬代。前無古人,後無來者這種話我不敢說,但兩千年之後還能灌溉著成都平原,的確令我等後輩望塵莫及。
===================================================================== 當時只是隨便寫著玩兒的,結果上了日報,不得不修改一下。把主觀臆斷的內容去掉,這樣大家看的會舒服一些。順便回答一下評論里的問題。Q1 為什麼泥沙淤積會造成洪澇災害? 因為淤積而造成洪澇災害的種類比較多。我說兩個典型。第一,黃河成為地上懸河世人皆知,我們的先輩因為人力和財力問題,只能一昧地築高堤壩。黃河水夾帶著黃土高原的泥沙,不停地在河道淤積,導致水位升高,也許某次汛期,水位猛漲, 之前築的堤壩承受不住,決堤,形成漫灘。也就是我們說的洪水。第二,截彎取直。我之前解釋了凹沖凸淤,那麼大家思考一下,如果這個現象一直發生下去,河道不就成拉麵了。所以,當彎道角度到一定成都之後,自然水流便會無視彎道,直接漫過,與下游接上,形成新的河道。這個現象就叫做,截彎取直。每當這時候,也非常容易發生洪澇災害。Q2 束流是什麼意思? 顧名思義,就是把河道變窄。我們河流的水流量是固定的,即在單位時間內,通過某一河道橫截面,水的體積是固定的。所以當我們把河道變窄,就是減小了橫截面,水流速度就會提升。泥沙的淤積有一個係數,與水裡的懸浮質含量以及水流速度有關。所以水流速度一快,沙子就不容易在河底淤積。現在治理黃河也是準備用這個辦法,只不過,實施成本會比較大。Q3 泥沙去了哪裡? 沙子都跑到了下游,下流的河道比較寬闊,不容易發生洪水。98年長江抗洪,只知道兩湖乾的轟轟烈烈,但沒聽說過上海被淹了吧?Q4 科氏力是產生漩渦的原因么?我想了一下,科氏力應該是在宏觀上效果會比較明顯。比如洋流和季風,再比如幾千年之後,河床某一邊邊的沖刷會比另一邊嚴重。但對於某一個時間點上的小型水利工程來說,實在是太微觀了。就好比,我們用手攪動一下洗手池裡的水與科式力對這池子水的影響,這兩者之間的相互比較。如果科氏力真能影響到都江堰,那麼,NBA解說可能會變成這樣:鄧肯進球了,馬刺領先一分,留給湖人只有0.4秒~~~~~~~~~~費舍爾接球出手~~~有沒有!!!~~~~~~哨響球進!!!太漂亮了,0.4秒!!!0.4秒!!!費舍爾完成了絕殺,對於時間和科氏力的把握實在是太到位了,這場比賽將會載入史冊!!
Q5 既然凹岸沖刷,那沖刷下來的泥沙哪裡去了?急流的攜沙能力不應該更大?為什麼反而凸岸帶的更多泥沙? 這個問題如果放在都江堰的話,那麼應該這麼說。兩岸肯定修了堤壩,所以凹岸不存在泥沙被沖刷走的情況。急流協沙能力大沒錯,但是彎道的水流是非常複雜的,水流不單單是順著河道走,水流還有橫向的。沙子會順著水底的橫向水流跑到凸岸。====================================================================== 除了這些還有知友提醒我,不能忘記歷年來各個朝代對於都江堰的維護。我非常贊同,再好的水利工程並不是一勞永逸的,只是拉長了周期而已,所以定期維護對於水利工程來說非常重要。都江堰現在每年的枯水期都還是需要進行沙石清理。然後是有知友提到說現在岷江上游的幾座水電站,已經對其進行了調節,都江堰現在充其量就是個分水點,外帶旅遊景點。我也不得不承認,的確是這樣。在水利工程中,最為常見,規模最大,對河道影響最為深遠的,就是修建水庫等水利樞紐。我大學時期的課本,就專門有一章來討論水利樞紐對於河道的影響。有一個很典型的例子,埃及的阿斯旺大壩,有興趣的可以去百度一下。
最後我想說明一下,因為為了讓我的文章更加通俗易懂,其實有很多方面的論述是非常不嚴謹的。水利的同行們,希望看到笑一笑就好,手下留情。^.^謝謝大家的支持。我來講一個簡單、吊炸天的:不耗能的空調。在美國,15%的電能用在空調上;在中國,做空調的比做手機的還高大上就更不用說。。。
更吊炸天的是,之所以不用電不耗能,是因為利用了宇宙空間3K的低溫。(看到3K有沒有想起宇宙微波背景輻射?)
先上圖:
這項工作最近發表於Nature: http://www.nature.com/nature/journal/v515/n7528/full/nature13883.html
被《經濟學人》報道(題為a cool idea, 雙關):Electricity-free air conditioning: A cool idea被CNN頭版報道:Breakthrough material radiates heat into space以下,我先講一下具體的原理,然後介紹一下發現和發明的過程。
眾所周知。。。傳熱有3種方式:傳導、對流、輻射。目前的空調用的是前兩種,要麼費電,要麼拿冰塊把屋子裹住,總之都是用active的方式來給屋子製冷。如果不想耗能,用passive的方式製冷,那麼由於熱力學第二定律,你得有一個低溫熱源,然後熱量就會自動從高溫熱源流走。
這裡,高溫熱源是你要製冷的屋子,那周圍有啥低溫熱源呢?由於製冷是要相對周圍環境進行的,換句話說,夏天的時候你希望家裡的溫度比外面低,顯然這時候就沒有低溫熱源可用。
是這樣的嗎?腦洞大開這時開始起作用了。眾所周知。。。大氣層在8-13微米電磁波段有一個透明的窗口,紅外線可以跑出地球,換句話說,如果我們的眼睛能看到這個波段的紅外線,我們可以直接在地表看到深邃的無窮的宇宙空間。。。
宇宙空間,就是我們可以使用的低溫熱源。
熱輻射這時就可以起作用了。學過電磁學的同學知道,輻射,根據定義,就是電磁波的遠場,以光速可以傳得很遠。太陽光是熱輻射,也就是上圖中黃色的光束。紅外線也是熱輻射,上圖中的紅色光束。
這項工作就是做了這麼一塊新穎的光學材料,反射太陽光,輻射紅外線,然後溫度就降下來了。他們把這塊材料放到加州斯坦福電子系樓頂暴晒,目前初步效果是比氣溫低5攝氏度(要知道隨便把什麼東西拿上樓頂暴晒,其溫度一般都比氣溫高很多)。
有人會問,樓頂的空間本來就是稀缺資源,要拿來曬被子、鋪光伏電池什麼的。曬被子的問題的確無法解決,但是這項技術可以和光伏電池結合到一起,用來提高效率和延長壽命。
這項工作發表於有志於成為光學領域老大的新期刊:Optics InfoBase: Optica也被中英文媒體廣泛報道:Solar cells cool themselves to produce more power【論文故事】新型太陽能電池表層,更涼爽、更持久、更有效這些工作後面當然有很多故事,雖然可以說是靈光一現,但是更重要的是多年深厚的積累,厚積薄發當之無愧(眾所周知。。。我們導師是華人科學家中最聰明最低調的,所有和他接觸過的人都很佩服他)。具體的傳說是這樣的,某學長有一天讀文獻,發現有人在晚上用熱輻射做製冷,可是美國晚上很冷啊,為啥不在白天製冷呢,因為他們做不到,因為陽光制熱的效果遠大於紅外線製冷的效果。可是,我們組就是玩逆天的光學材料的,控制這些電磁波是老本行,於是就有了這一系列開創性的工作。。。
利益相關:作者們是我的導師和同學。未經允許請勿轉載
固相多肽合成(Solid-Phase Peptide Synthesis, SPPS)
我們先來說一個舊聞,就是據說中國距離諾貝爾化學獎最近的一次——結晶牛胰島素的合成。
現代科學研究表明人的血糖濃度應該被控制在4到7毫摩。進餐後血糖升高,空腹時血糖降低,但都會被激素調控在這個範圍之內。過多的血糖對身體來說是有害的,比如糖尿病患者會有多飲多食多尿等代謝異常的表現,到了晚期會慢慢失去視力,雙腳腐爛,植物神經紊亂,最終死亡。
糖尿病曾經是一種非常折磨人的不治之症,人們甚至沒有辦法控制病情的惡化。直到1921年,加拿大科學家班廷(Frederick Banting)在胰腺萃取物中發現了針對糖尿病的治療作用[1],直接導致了胰島素的發現,才使糖尿病人的壽命大大延長。調控血糖的激素中最重要的一種是胰島素。而糖尿病人要麼不能分泌胰島素(I型糖尿病),要麼身體對胰島素有抵抗(II型糖尿病),以至於血糖濃度長期超過健康範圍。通過外用胰島素,糖尿病人的生活質量和壽命得到了質的飛躍。很快,在1923年,班廷就因為這個發現獲得了諾貝爾醫學獎。而在1922年他才剛拿到自己的醫學博士學位。胰島素的序列,特別是精巧的三個二硫鍵結構,也在1955年被桑格(Frederick Sanger)確定[2]。桑格也因此獲得了諾貝爾化學獎。
胰島素的化學序列是這個樣子的:
它的空間結構看起來是這個樣子的:- 給A的氨基加保護
- 給B的羧基加保護
- 給A的側鏈加保護
- 給B的側鏈加保護
- 耦合A和B,形成肽鍵
- 給A的氨基脫保護
- 給B的羧基脫保護
- 給A的側鏈脫保護
- 給B的側鏈脫保護
9步反應!
如果對純度要求高,每一步反應之後都要做一次純化!這才是做了一個二肽,僅僅兩個氨基酸!即使我們通過設計保護基策略來精簡反應步驟,人工合成多肽依然是一件非常非常辛苦和艱難的事情。如果肽鏈略長,氨基和羧基的反應活性也會明顯下降,不同側鏈/保護基導致的溶解性問題也讓溶劑的選擇成為了頭疼的事情。維尼奧(Vincent du Vigneaud)合成了一個由9個氨基酸組成的多肽類激素,就獲得了1955年的諾貝爾化學獎。
那胰島素有多少個氨基酸呢?51個。
要知道,隨著肽鏈的增長,每一次耦合形成肽鍵都會越發困難。更何況,胰島素並不僅僅是51個氨基酸線性排列,21個氨基酸的A鏈和30個氨基酸的B鏈還要通過6個半胱氨酸正確配對形成三個二硫鍵,才能形成最終具有生物活性的三級結構!
在1963~1965年,三個獨立的胰島素化學合成工作被先後報道了出來:德國的Helmut Zahn[3],美國的Panayotis Katsoyannis[4],以及中國的上海胰島素研究所[5]。以現在的眼光看,中國的這個研究組稱得上是國內的全明星陣容。而這一項研究,在各種力量的推動下,持續了八年,最終取得了有生物活性的結晶牛胰島素。(參見結晶牛胰島素:可能是中國最被人熟知的科研成果之一)
這在當時無疑是站在合成化學最前沿的一個工作,然而這一項工作終究未能獲得諾貝爾獎。個別人說結晶牛胰島素的工作沒有獲得諾貝爾獎是因為我們報上去參評的人數過多,這完全沒有任何道理。胰島素全合成有三個不同國家的實驗室幾乎同時發表,不僅中國的工作沒有獲獎,德國與美國的工作同樣沒有獲獎。如果工作值得獲獎,僅僅由於中國提名太多候選人而落選,如何解釋德國和美國實驗室的落選?沒獲獎的原因在科學界看來其實很顯然:桑格和維尼奧的研究在前,他們的研究都是開創性的,而這三個實驗室的胰島素全合成路線大同小異,並沒有真正開創性的工作。諾貝爾獎不是小發明小創造獎,表彰的是開創性的、對後世有深遠影響的工作。從這個角度上講,他們的工作只是勞動力和金錢累積的一個必然結果,並沒有特別新穎的地方,對後世科學研究的影響也微乎其微——實際上,從1965年以後,就再也沒有人應用過他們的方法合成胰島素。
為什麼再也沒有人應用他們的合成方法了?因為1963年,梅里菲爾德發表了他的一個工作。這項開創性的工作徹底顛覆了多肽的合成方法。溶液相合成多肽,在相關研究者剛剛以為他們到達了世界之巔的時候,就黯然走下了歷史舞台。
這個方法就是標題中提到的固相多肽合成技術[6]。
(Solid-Phase Peptide Synthesis,下簡稱SPPS)。這個方法其實道理很簡單:- 把第一個氨基被保護好的氨基酸通過羧基連接到一個高分子樹脂上面。
- 對這個氨基脫保護
- 把下一個氨基被保護好的氨基酸通過羧基連接到這個氨基酸上面。
- 對這個氨基脫保護
- ……
- 斷開多肽與樹脂的連接
看起來並不複雜,實際上比溶液相的匯總式合成路線更簡單明了:只要重複 脫保護-偶聯 這樣的過程,就可以把肽鏈不斷延長下去。唯一的區別就是,第一個氨基酸是連接在一個高分子樹脂上面的,這樣的結果是,整條肽鏈是連接在高分子樹脂上面的。反應完成後,用合適的化學試劑將肽鏈和高分子樹脂之間的化學鍵切斷,就可以收穫完整的肽鏈了。
【SPPS 示意圖。 左圖中灰色圓形"Resin"指的是不溶於溶劑的高分子樹脂,"linker"是樹脂與氨基酸羧基相連的官能團,方形」AA「表示氨基酸,小的灰色圓形」PG「表示保護基(Protecting Group)。"Coupling"表示偶聯過程,"Wash"表示用溶劑反覆沖洗以移去多餘的反應物和催化劑,"Deprotectiong"表示對氨基酸氨基脫保護,暴露氨基,以便和下一個氨基酸的羧基發生反應。右圖中是不斷增長的肽鏈的示意圖,可以看到連接在樹脂上的肽鏈不斷增長,合成完成後從樹脂上切下即可。】這樣一個小小的改動,有什麼好處?
做過有機合成的人會知道,最麻煩、最耗時的事情並不是做反應——只要用合適的催化劑活化羧基氨基,形成肽鍵並不困難。真正困難的是把產物從原料、催化劑等物質中分離出來。那個時候,高效液相色譜技術尚未發展起來,純化產物是一件耗時耗力的工作。
但是梅里菲爾德的這個方法太聰明了。產物連接在樹脂上意味著什麼?意味著產物根本不在溶液裡面,我們只要把混合物過濾一下,反應物、催化劑、副產物、雜質就統統被移走了!不夠純?我們再用溶劑洗一洗就好了!想一想,用傳統的柱色譜做純化(江湖人稱「過柱子」),填柱、上樣、淋洗、薄層色譜紫外檢測,即使對於經過多年訓練非常嫻熟的有機合成工作者也意味著至少一個小時的高強度工作,初學者常常要2~3個小時,如果是難以分離的物質,操作四五個小時甚至通宵達旦也不算罕見。而如今應用SPPS,用適當的溶劑反覆清洗,十分鐘之內,過量原料和催化劑就都被移走了!
而且,解決了純化的問題意味著什麼?意味著合成效率也可以大大提高!既然我們可以輕易地洗去多餘的反應物和催化劑,那用SPPS的時候,氨基酸和催化劑就可以不要錢一樣地扔進體系裡面了!學過化學平衡的同學應該知道,大大提高反應物的濃度,可以促使產物的產率增加。如今在SPPS過程中,遊離的氨基酸常常會加5~10個當量,反應的效率達到了前所未有的高度。
更加牛逼的事情是,既然合成肽鏈從以前的煩瑣工作變成了簡單的重複「脫保護-偶聯-沖洗」,那何必還要人工值守?自動化的多肽合成儀很快被製造了出來。氨基酸被封裝在一個個的卡帶式容器裡面,各種溶劑、脫保護劑、催化劑被裝在一個個試劑瓶裡面,只要人工設定好程序,在反應器中裝入適當的樹脂,排列好氨基酸,機器就可以自動完成所有的反應!
我們實驗室的多肽合成儀就長這個樣子:
就用上面的這台機器,想要做出desB30胰島素(沒有B鏈末端的蘇氨酸,活性和天然胰島素一樣),只需要一個周末而已!SPPS給普通人帶來了什麼好處?SPPS技術大大縮短了獲得一條非天然肽鏈的時間,這就讓科學家可以近乎隨心所欲地改變肽鏈的結構以調整其性質,比如研製新型藥物,延長作用時間、縮短起效時間、增加針對性、降低副作用等等,以便進一步改善患者的生活質量。比如美國的禮來(Eli Lilly)公司在上世紀研發出的賴脯胰島素優泌樂,就是把天然胰島素的賴氨酸和脯氨酸調換位置以達到快速起效的目的。
SPPS的工作幾乎是和第一批胰島素的合成工作同時發表的,但重要性不可同日而語。梅里菲爾德在1966年順手做了一下胰島素[7],這種「順手虐專業人士」的風範在科學界並不多見。相比溶液相胰島素全合成,SPPS這項技術對後世研究和工業界的影響都深遠太多了。如今全世界用化學合成多肽的實驗室都在應用SPPS,大藥廠研製多肽類藥物也一定會購置多肽合成儀。梅里菲爾德也因此在1984年獲得了諾貝爾化學獎。
完
[1]Banting, F.G., et al., Pancreatic Extracts in the Treatment of Diabetes Mellitus. Canadian Medical Association journal, 1922. 12(3): p. 141-6.[2]RYLE, A.P., et al., The disulphide bonds of insulin. Biochem. J., 1955. 60(4): p. 541-556.[3]Meienhofer, J., et al., SYNTHESE DER INSULINKETTEN UND IHRE KOMBINATION ZU INSULINAKTIVEN PRAPARATEN. Zeitschrift Fur Naturforschung Part B-Chemie Biochemie Biophysik Biologie Und Verwandten Gebiete, 1963. B 18(12): p. 1120-.[4]Katsoyannis, P.G., A. Tometsko, and K. Fukuda, Insulin Peptides. IX. The Synthesis of the A-Chain of Insulin and its Combination with Natural B-Chain to Generate Insulin Activity. Journal of the American Chemical Society, 1963. 85(18): p. 2863-2865. Katsoyannis, P.G., et al., Insulin Peptides. X. The Synthesis of the B-Chain of Insulin and Its Combination with Natural or Synthetis A-Chin to Generate Insulin Activity. Journal of the American Chemical Society, 1964. 86(5): p. 930-932.[5]Kung, Y.T., et al., TOTAL SYNTHESIS OF CRYSTALLINE BOVINE INSULIN. Scientia Sinica, 1965. 14(11): p. 1710-.[6]Merrifield, R.B., Solid Phase Peptide Synthesis. I. The Synthesis of a Tetrapeptide. Journal of the American Chemical Society, 1963. 85(14): p. 2149-2154.[7]Marglin, B. and R.B. Merrifield, The Synthesis of Bovine Insulin by the Solid Phase Method1. Journal of the American Chemical Society, 1966. 88(21): p. 5051-5052.我也來貢獻一個答案。上面 @無碼餵羊寫了一個拿諾獎的工作,我來寫一個可能未來會拿諾獎的工作。
2013年,來自日本東京大學的Makoto Fujita教授的小組(The Fujita Laboratory)在Nature上發表了這樣一篇名為「X-ray analysis on the nanogram to microgram scale using porous complexes」的論文[1][2],成為2013年Nature most read article[3],我個人認為這項工作是2013年化學領域最重大的突破工作,部分媒體報道見[4-6].
這項工作做了什麼呢?
我們來看文章標題,可以分成三段1. X-ray analysis2. nanogram to microgram scale3. using porous complexes依次來解釋。
第一點,X射線分析。X射線單晶衍射[7,8]作為最強有力的結構表徵手段,被廣泛的用於分子結構鑒定。其原理簡單粗暴上張圖[7]:上圖中的黑點表示晶體中周期排列的原子,水平的灰色線條連起來的表示一系列原子形成的互相平行的晶面,黑色的箭頭線表示X射線。入射X射線被鏡子一樣的晶面反射,由高中幾何(三角函數)和物理(同相位的波疊加會加強)知識可以得到下面這樣一個公式:勞厄因發現晶體的X衍射現象獲得1914年諾貝爾物理獎,布拉格父子1915年靠以這個公式為基礎的X射線晶體分析方法獲得諾貝爾物理獎,得不到的同學請自行參閱百科[9]並回憶自己的數學和物理老師長什麼樣。
簡單的說,當X射線通過晶體的時候,被晶體中不同的晶面反射,在特定的位置上會形成衍射點。我們通過收集這些衍射點的位置數據,可以反演計算出晶體中的原子排列方式。並且由於不同原子對X射線的反射能力不同,這些衍射點的強度信息也能給出相應位置的原子信息。綜合起來,這個分析手段能直接得到晶體中的原子種類和相應的排布規律,結合已有的化學常識就能得到分子的三維結構了,所以可以理解為X射線單晶衍射能讓我們「看到"晶體中的分子長什麼樣。X射線分析方法從發現發展到今天已經超過100年歷史了,除了1914年和1915年拿過兩次物理獎以外,還在1962年和1964年拿過2次化學獎[7],這是一種相當重要,很成熟的分析技術。第二點,納克到微克級別的分析
這是個什麼概念呢,現在一般用於單晶分析要得到不錯的數據需要的晶體至少需要數十到數百微米的尺度,如下圖[1], 一顆晶體一般在數微克。Fujita教授這個工作的報告我聽過3次了,如果沒記錯的話在他不斷的要求下,他的學生已經能從5 ng的樣品中得到不錯的單晶數據。把分析樣品的檢測限往下推了1000倍。但這不是這個工作牛逼的地方。這篇工作最牛逼的地方在於完全改變了X射線單晶衍射分析的樣品製備方法,見下面第三點。第三點,多孔複合物上面說了關於X射線單晶衍射分析的一些基本知識,但是所謂「巧婦難為無米之炊」,要做單晶衍射,首先你需要有質量不錯的單晶。說到單晶,簡直就是有機狗心中永遠的痛。雖然上面說一顆幾微克的單晶就足夠獲得晶體結構數據了,但是培育單晶絕對不是幾微克就能搞定的。一般都需要數毫克純化合物分成許多份,用不同的條件(溶劑,濃度,溫度等)平行嘗試,即使這樣,成功率也非常低。我PhD工作中嘗試過長單晶不下於20來次,成功率不足三分之一,一半以上的結晶性不好根本長不成晶體,析出的都是無定形粉末,另一部分得到了晶體,但是或是太小,或是形成了孿晶,或是缺陷太多不能給出明確的結構信息。所以,有機化合物的單晶培育是一項很困難的工作。但由於X射線單晶衍射對於結構分析無法替代的地位,能給出其他分析手段無法提供的結構信息,尤其是對於研究有機反應機理的一些中間體和天然產物立體構型的確定,單晶衍射又是非常必要的。在這樣的矛盾下,有機狗們怎麼辦呢?
答案竟然是一次次從原地爬起來再在同一個地方倒下去,沒錯,只能接著試,同時燒香拜佛指不定哪天天氣好了長出單晶來了。T_T至於花上數年摸索蛋白結晶條件的結構生物PhD們,已經和有機狗不是一個緯度的生物了,先按下不表。在上述這些鋪墊的悲慘事實背景下,Fujita發表的這篇工作簡直就成了有機狗們迷霧中的燈塔。
我需要再鋪墊一下什麼是Fujita所說的「多孔複合物".
它另一個更被化學家使用的名字叫做「有機金屬骨架化合物」 (Metal–organic framework, MOFs)[10],通常是一種由有剛性機分子將無機金屬離子或金屬簇連接起來形成的一種2D或者3D的材料。舉個例子大概長這樣[11]:圖中展示了MOF-5的晶體結構,藍色四面體表示ZnO4(Zn在中間,O在頂點),這樣的四個四面體組成了大立方體的頂點,頂點與頂點之間由對苯二甲酸連接起來,在三維空間中無限延伸就形成了MOF啦。這種材料最大的特點就是,晶體中有大量的空間(即圖中的大黃球)。最近二十年以Yaghi為首的科學家們將MOF應用於氫氣儲存,氣體分離,催化等領域,讓MOF成為諾獎候選名單中的有力競爭者。去Yaghi組頁面粗略統計了一下,近20年Yaghi在Nature/Science上發了接近20篇文章[12],大家感受下這個熱度。那為啥Fujita不把他的多孔複合物叫做MOF呢?
查了下Yaghi的文章第一次出現Metal-Organic Framework是1995年,而Fujita在1994年就獨立的發表了類似的東西了啊, 這篇1994年的JACS [13] 現在被引了2000多次了,是MOF領域奠基石之一,以後如果MOF真的拿獎了,Fujita必定作分一杯羹,而下面這份工作無疑加大了這個可能性。印象中,Fujita從來沒在自己的paper中把自己的東西叫做MOF過,雖然大家都知道其實是一個東西,好高冷的感覺呢!這也從另一個側面說明給好東西起個響亮的名字的重要性啊!!!好回到正題,這種金屬有機的雜化材料還有一個好處,結晶性很強,單晶生長成功率比純有機物不知道高到哪裡去了。我自己不做MOF,不過我們組有不少人在做,一般是配好溶液,幾十個瓶子丟到恆溫的爐子里放個數十小時到數天,然後一堆堆閃亮的小晶體就出現啦!比如這篇工作里Fujita教授所用的Framework是他們組發展了近20年的成果[14,15],晶體生長技術經過無數次重複已經相當成熟了,很短的時間內就可以大量獲得需要的Framework單晶。
好,重點來了。Fujita教授在這篇驚世駭俗的文章中描述了一種具有一定普適性的單晶樣品製備方法:將具有特殊孔徑的Framework作為」結晶海綿「將待分析的小分子有機物吸收到「海綿」里,然後將吸收了待測物的Framework再拿去做單晶衍射分析,得到待測物的分子結構信息。
樣品製備過程如下圖所示,將待測有機小分子溶到儘可能少的溶液里(一滴都已經太大),滴到「海綿」上讓其吸收(在Fujita教授展示的動畫里可以看到吸收的過程非常快,幾乎在數秒晶體就因為吸收客體分子而通體變色),然後將這顆吸收了待測物的晶體拿去做X射線單晶衍射。整個樣品製備過程只需要幾分鐘的樣子(那些花了數月長單晶的有機狗看到這篇文章如果不震驚就真是太遲鈍了)那麼,現在問題來了,為什麼會這樣呢?
我們來看一下「結晶海綿」的結構示意圖如下。可以看到,其中的有機單元連接無機頂點之後形成了一個個「小房間"(綠色), 而且房間外有大量聯通的」走道「。當溶解有有機小分子的溶液接觸到這種多孔的晶體時,小分子們就沿著」走道"進入到晶體內部,並且由於「小房間」的」牆壁「和小分子們有一定的相互作用,所以小分子們更願意老老實實呆在」小房間「中。由於這些」小房間"在晶體中是周期性有序排列的,所以他們的「房客」最後也是周期性有序排列的啦。而周期性有序排列正是X射線衍射能得到結構的必要條件!這已經夠牛逼了,但是Fujita教授顯然並沒有滿足。一般單晶都是用純化合物來做的,由於這種新方法樣品製備實在是太方便了,於是他們將這種方法和HPLC [高效液相色譜,16]連起來了,直接一針混合物打進HPLC, 每一個峰的洗脫劑直接送到結晶海綿上,然後拿去做單晶衍射, 然後直接得到混合物中各組分的晶體結構數據,我看到這裡直接就被驚呆了。這直接做成儀器賣給全世界的天然產物全合成組,有機方法學組能解救多少有機PhD!大膽預測也許不久的將來就會有HPLC-SCD(高效液相色譜-單晶衍射)聯用儀器了!這將大大提高有機狗們的工作效率。。。淚流滿面。。。〒_〒關於2013年的這篇Nature的主要內容大概到這裡就完了。他們將這種具有一定普適的方法發表[17]之後, 毫無疑問得到了全世界各地有機組的關注,最近一次聽Fujita教授的報告他說已經有數十個組給他們寄來樣品求合作,並且有不少都成功了!未來應該會有一大波應用此法獲得單晶數據的paper發出來。值得一提的是,已經有另一個課題組在完全獨立的情況下重複出來了這種方法[18], 而且得到的是一個正常狀態下是液體的化合物的晶體結構。若非這種絕妙的方法,我們又如何能得輕易得到液體分子的單晶結構呢?
總結一下,此方法的優點:
1. 簡單方便,製備樣品用時短2. 所需樣品量極少,最少只需要一個TLC點的量3. 有潛力將HPLC-SCD聯用快速得到混合物中的分子結構信息當然,科學上是不會有完美的,該方法的限制:
對待測分子的大小和結構都有一定要求,分子若是太大進不了Framework中的空穴或是和其沒有相互作用,則該方法就不行了。不過Fujita課題組目前應該在發展更大孔徑的Framework將其用在更大的分子上,或是用不同的有機連接片段,改變能接受的客體分子相互作用來提高客體的diversity。據Fujita教授說,目前試過的有機小分子(記不清了,應該是上百),成功率有三分之一的樣子(我聽報告的記憶,可能有出入)最後再開個腦洞,Fujita另一項令人讚歎的工作是像下圖這樣的巨大的分子籠子[19]。下圖中前三個已經發表,第三個直徑5nm, 2010年發表在Science上[20], 最近一次報告他已經展示過第四個的單晶了,當時我已嚇尿,我覺得他不把最後一個做出來估計是不會停了。。。
他拿這些籠子裝各種東西,有機的無機的都包,裡面包完了外面長,有興趣可以搜來看看,大約有10來篇paper. 我要說的是2012年他們在Nature Communication上發表了一篇包蛋白的文章[21].不過目前的解析度還不足以做到蛋白解析,據說他們組也在往Framework包蛋白方向做,如果真能成功,那就不光解救了有機狗,連結構生物學也要把Fujita供起來啦。完
寫了我兩天晚上,都看到這裡了就順手贊一下吧!
PS, 可轉載請註明出處,寫課程論文的小同學們就不要大段copy我了,去讀讀Fujita的原始文獻再寫吧,記得參考文獻寫規範。
附送Fujita教授照片一張,是一位瘦瘦的日本大叔,我有一張和大牛的合照o(*≧▽≦)ツ 坐等升值。。。
References:1. http://www.nature.com/nature/journal/v495/n7442/full/nature11990.html
2. Corrigendum: X-ray analysis on the nanogram to microgram scale using porous complexes : Nature : Nature Publishing Group3. Fujita教授的presentation4. http://www.nature.com/nature/journal/v495/n7442/full/495456a.html5. Breakthrough in chemical crystallography -- ScienceDaily6. Crystalline sponge method7. X-ray crystallography8. X射線衍射 _百度百科9. 布拉格方程 _百度百科10. Metal-organic framework11. http://www.nature.com/nature/journal/v423/n6941/full/nature01650.html12. Omar Yaghi"s Laboratory13. Preparation, Clathration Ability, and Catalysis of a Two-Dimensional Square Network Material Composed of Cadmium(II) and 4,4"-Bipyridine14. Self-assembly of ten molecules into nanometre-sized organic host frameworks15. Networked molecular cages as crystalline sponges for fullerenes and other guests : Nature Chemistry : Nature Publishing Group16. 高效液相色譜17. http://www.nature.com/nprot/journal/v9/n2/full/nprot.2014.007.html18. Structural Reevaluation of the Electrophilic Hypervalent Iodine Reagent for Trifluoromethylthiolation Supported by the Crystalline Sponge Method for X-ray Analysis19. Self-Assembly of M24L48 Polyhedra Based on Empirical Prediction20. Self-Assembled M24L48 Polyhedra and Their Sharp Structural Switch upon Subtle Ligand Variation21. http://www.nature.com/ncomms/journal/v3/n10/full/ncomms2093.html
嚴格地說,這個問題下面的答案其實說起來都不算「技術上不是很複雜」,實現起來的複雜性只有真正做過的人才能體會到。不過確實有很多 idea 給人一種「看完答案發現這道題好容易啊,我怎麼就沒有做出來呢」的感覺。
我也來簡單寫一個昨天 Science 在線發表的一篇技術文章[1],經朋友推薦剛剛看完,真心被作者的機智震驚得跪下了。。。idea 實在是相當的。。。簡單易懂。。。
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背景之一是 2014 年諾貝爾化學獎頒發給了「超分辨熒光顯微術」[2],簡單說就是由於光的波長限制,用光學顯微鏡只能分辨一半波長大小的物體,尺度大約是 200 nm,稱為衍射極限。獲獎者利用熒光分子的特性,用一些巧妙的辦法繞過了這個限制,目前這個解析度已經提高到了 10 nm 以內。當然這些方法都是有代價的,比如會犧牲顯微成像的速度、必須要求特殊的熒光分子、需要比較特製的顯微鏡等等。
背景之二等會再說。
然後這篇 Science 文章用了一種很奇葩的辦法也繞過了衍射極限。他們先讓樣品脹大,用物理/化學方法讓樣品膨脹到原來的 4.5 倍,然後再拿去進行顯微成像,一下子就把解析度提高到了幾十個納米(現在觀察到的 200 納米對應於原始樣品中的幾十個納米)。
那麼怎麼讓樣品膨脹呢,有沒有想到紙尿褲和xx巾,這裡用了幾乎一模一樣的原理!將丙烯酸鈉單體和一些必要的交聯劑等灌到生物樣品(比如大腦切片)裡面,再誘發聚合反應形成的聚丙烯酸酯三維網狀結構,讓生物結構被聚合物均勻地支撐起來,然後再吸水膨脹就可以拿去普通顯微鏡觀察了,能夠獲得與諾獎技術幾乎相當的解析度(目前聲稱是 70 nm)。
直接把文章裡面的圖貼過來,A (i) 是吸水之前的聚合物形態,(ii)是吸水之後膨脹的形態;B 是一份鼠腦切片的原始樣品,C 是膨脹之後的樣品,注意 B、C 的標尺(右下角的白線)在顯微鏡視野裡面是一樣的尺度。
就這樣,一篇 Science 文章出爐,超分辨成像竟如此簡單粗暴。
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題主也問了 idea 是如何產生的,我也簡單猜測一下。反正我昨天聽說這篇文章之後的第一反應是卧槽還可以這樣。
不得不穿插一段八卦。這篇文章的通訊作者 Ed Boyden 目前是神經科學領域鼎鼎大名的人物,他和 Karl Deisseroth 一起發明了「光遺傳學(Optogenetics)」,這是未來若干年(考慮到我對今年超分辨獲獎的神棍預測,說不定就是明年了)必得諾貝爾生理學或醫學獎的工作。
前面提到的背景之二就是 Karl 實驗室在 2013 年又發明了一項偉大的技術(稱為 CLARITY),可以把整個老鼠大腦(死掉的)變得透明,方便對大腦深處進行熒光成像。原理大致就是通過小分子高聚反應,在樣品裡面支撐起來,然後洗掉細胞膜磷脂層,樣品就透明了。CLARITY 發明以前也有一些方法用來實現樣品透明化,它們包括 CLARITY 都有一個大家覺得是缺點的地方,就是在處理之後,樣品會有一點膨脹變形。
然後 Boyden 實驗室「反其道而行之」,盡量讓樣品膨脹得很大,來看清裡面的細節。。。
當然這篇 Science 文章壓根就沒有引用 CLARITY,所以以上的 idea 由來是我猜的。(前面八卦的另一部分是,Karl 和 Ed 在發明光遺傳學之後因為一些事情交惡了[3],這也許可以解釋為啥沒有引用 CLARITY 那篇文章。)
[1]: http://dx.doi.org/10.1126/science.1260088
[2]: http://www.zhihu.com/question/25854405/answer/31575168
[3]: http://www.zhihu.com/question/22687168/answer/22316572
講個最近發生的故事吧:艾滋病毒治療白血病 你相信嗎?
這篇騰訊的報道沒有太跑偏。不過通過一系列無良媒體的報道,終於把一個brilliant idea 寫出了江湖術士坑蒙拐騙之感,覺得非常可惜!這個brilliant idea到底是怎麼回事兒呢?以下是半正經的分析:
艾滋病(AIDS):如果你有基本的生物知識,你會知道「啊,艾滋病毒厲害的就是能「滅掉你的免疫系統」,就是身體里地白細胞全被殺死了啊,接下來一生其他病就死翹翹啦」。白血病(Leukemia):如果你有基本的生物知識,你會知道:「啊,白血病就是白細胞惡性增殖啊,白細胞太多了,沒法活了啊!」忽然,你看著這兩個病,腦袋一拍:「我擦,我用艾滋病毒攻擊白細胞,把白血病病人的白細胞都殺死,艾滋病毒也沒地方活了,人不就救活了嗎!!!???」
當然,上面的這個idea是不可行的。如果你在生物科學這方面入了門,就會明白上面這個具體的idea很2B。但是,大方向上正確了。這個方向就是:利用「艾滋病毒」(其實根本沒用艾滋病毒啥事,我接下來會解釋)的靶向性來針對殺死白血病中惡性增殖的B 型白細胞。這個正確的方向需要更好地execution.
於是,UP 的 Carl June是怎麼execute這個idea的呢? 這個問題可以參考知乎的這個問答。非常可惜,最高的答案是完全錯誤的,不過基本領會了這個 idea。排名第二的回答是基本正確的(沒有update 最近的信息),就是寫的太複雜了。鏈接在下面:
使用艾滋病毒治癒白血病是否屬實?是否可能? - 健康一句話說,這個與艾滋病毒有關的東西,只不過是用來構成特定的 DNA 序列,然後trascription成 RNA,然後在把 RNA 用「電轉」的方法弄進 T 細胞。使得 T 細胞表達特殊的蛋白質能特異的結合 B 細胞,然後幹掉白血病中增殖的 B 細胞。所以說「艾滋病毒」連細胞的臉都沒見到啊!!!
事實上,這個brilliant idea應該論述成:人工改變 T 細胞的靶向性,來攻擊人體內特定的(造成疾病的)細胞,這樣就能開心的治好病了。和艾滋病毒木有毛關係啊~~~這個idea最早是誰提出的呢? Gross, Waks, Eshhar 1989年就想到這個idea 啦。不過最近幾年才真正的在臨床上治好了很多白血病病人。邏輯上這麼簡單的 idea 用了20年才實現啊。
Final point:
很多ideas聽上去就覺得很2B,可是當你深度挖掘之後就會發現小小的改變就會使2B 的idea變成brilliant idea。不過人家很有可能已經在幾個世紀前等著你呢。Reference:Porter David L, Levine Bruce L, Kalos Michael, Bagg Adam, June Carl H: Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. The New England journal of medicine 365(8): 725-33, Aug 2011.公鑰密碼學中的RSA演算法。當年密碼學界還只會在私鑰密碼學裡面刨食,從沒有想到過把密鑰公開以後的加密玩法。而RSA演算法的核心,無非是阿貝爾群中的元素變換,讓搞抽象代數的數學家看來是兒戲似的。結果沒想到,這麼個演算法引發了催天動地的變化。首先,二十多年後,Rivest Shamir Adleman三人憑此獲得圖靈獎。更因為這個演算法,開創了公鑰密碼學的一片新天地。並且由於大數分解問題的引入,開創了可證安全的新思路。而現在的電子商務,也是基於由此開創的簽名和加密一攬子方案才實現的。
近十年應該是dan boneh把雙線性配對引入公鑰加密,使得多參數加密成為可能,也是感覺能在未來十年再獲圖靈獎的人。原理也不算難(對於搞數學的來說)。剛剛補過wikipedia知識,dan boneh2013年拿到了計算機理論界的最高獎哥德爾獎,照著前輩goldwasser的樣子,再過十年還真有可能拿圖靈獎。當然前提是量子通信不要發展太快。是時候祭出 velocity modulation 技術了。注意,研究的背景是 1980 年代,想想那個時候的技術條件。
實驗背景:
實驗光譜學,如何提高信噪比是一個永恆的話題。有一種叫「鎖定放大器(lock-in amplifier)」的東西,在提高信噪比上面非常厲害。它的原理是,在光源上載入一個低頻率的調製(modulation),然後這個調諧信號作為參考信號(reference),和探測器探測到的信號儀器送入鎖定放大器做混合。凡是和參考信號的頻率不一致的雜訊,理論上經過足夠長時間的積分,都會變為零。下圖為老式的模擬式鎖定放大器。
現在,我們想要調製一個信號,哪怕是激光信號,都有得是辦法;微波信號更是直接通過波形生成器去調就行了。可是以前技術還沒那麼好。大家就用一種很簡陋的方式,來做調製:人們做了一個帶孔眼的轉輪,放在光路中,拿電機按一定的頻率轉動。這個叫「截波器(chopper)」,隨著轉輪轉動,光源一會兒被擋住,一會兒從空中透過,就生成了一個固定頻率的方波。那這就是一個「調製」。
當時 Saykally 這幫人要做一些天體物理關心的離子的氣相光譜,比如 . 離子的產率很低,光譜就弱,用截波器的話,光源被切掉一部分有損失的,就有點虧。另外,電離不是選擇性的,會同時生成離子和自由基( ),自由基的量可能還比離子高兩三個數量級,那如何區分離子的信號和自由基的信號呢?
實驗技術:
離子其實給了我們很多操作的空間。離子帶電荷,所以可以通過電場和磁場來影響它們的運動。製備離子本來就要用電極去放電電離。於是,他們做了一件很簡單的事情:給電極通上了 kHz 的交流電,而不是直流電。管子里的離子就跟著交流電交變的電場,來來回回地運動起來。但是哪些自由基是電中性的,不會隨交流電移動。我們知道,如果物體和光源有相對運動,就會有多普勒(Doppler)效應。於是,從離子的視角來看,光源的頻率也就因為多普勒效應,來來回回地振蕩——一個完美的調製,而且去背景!
這就是 velocity modulation 技術。實驗電路炒雞簡單。
Christopher S. Gudeman, Marianne H. Begemann, Jürgen Pfaff, and Richard J. Saykally, Phys. Rev. Lett. 50, 727 (1983).
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哇塞,我發現知乎公式編輯器升級了!符號欄回來了,渲染變清晰了,而且支持 mhchem 包的 ce{} 命令,以後打化學式更方便啦!強勢安利~
學生物的都知道,PCR
我來說一個有趣的問題:如何向色盲證明兩個不同顏色的小球分別對應哪個顏色?這裡自然假設球除了顏色不同其他完全一樣。忘了是誰,給出的方案是,讓色盲一手拿一個小球,證明者告知色盲左右手小球各自的顏色。之後,色盲把球背過身去,色盲可以選擇任意交換兩個球在左右手的位置。最後,色盲再將兩個球放在證明者面前,叫證明者再次告知顏色。這裡很巧妙的一點是,色盲控制了小球的位置,證明者如果不誠實告知色盲能發現被欺騙。這是一個很有趣的idea,源於這個想法誕生了密碼學領域一個很經典的問題:零知識證明。即向驗證者不泄露知識地證明某個事實。了解理論密碼學的人應該知道零知識證明的強大之處。在此寫出,分享之。
在筆譯領域,翻譯記憶(Translation Memory,TM)概念的出現及其應用,使計算機輔助翻譯技術(CAT)的發展躍上新台階,令無數譯者受益,也極大地提高了筆譯工作效率。
這一概念本身非常簡單,一句話就能概括——「完全重複的內容不用讓譯者翻譯第二遍,而是讓計算機自動完成。」
根據維基百科的記載,1970年代,有位叫Peter Arthern的學者在一篇論文里首先提到現代TMS(翻譯記憶系統)的概念及其好處(貌似是介紹歐盟各語種翻譯的流程)。
論文結論是:在字處理軟體中輸入新原文時,電腦會自動對比新內容與記憶庫里舊原文的相似程度,通過「剪切和粘帖(原文是cut and stick)」的方法,反覆利用既有且語法正確的譯文。根據他估算,這種做法能為譯者節省至少15%的時間。
我認為,這位學者的估計還比較保守;根據自身經驗,目前商務文檔的重複率(這裡特指整句重複率,而非高頻字詞)經常在20-30%以上,相應地,TM技術就能節約20-30%的時間及成本。
我認為這種原創性idea從分析人類文本結構的本質著手,提煉出「重複」這一過於明顯反而易被忽視的共性,再利用計算機擅長存儲的特點,徹底改寫機器翻譯技術的發展路徑。說改寫是因為:在CAT概念出現前,產業界甚至包括許多學者仍把翻譯當成一種高級解碼工作,所以機器翻譯就是尋覓「聖杯」——「放之四海而皆準」的密鑰。但CAT明顯是另闢蹊徑。
更讓人拍案叫絕的是,基於TM的CAT技術仍把人作為翻譯活動的核心,相關的計算機程序/軟體/演算法充其量讓譯者少寫/打些字而已,只要你願意,任何TM軟體里「自動/機器翻譯」的每一個字都是你自己筆譯的結果。
CAT技術幫你節省時間金錢精力,又不會取代你:這麼貼心貼肺貼肚腸的idea跟技術,想拒絕它都難。
2015年1月20日更新:
非常感謝點贊和評論的朋友!
參考文檔鏈接:
http://en.wikipedia.org/wiki/Translation_memory2015年5月22日更新:
有人問CAT工具適用的語言對。根據我的經驗,無論是英譯中、還是中譯英都能用合適的CAT工具顯著提高產出。
此外,據有翻譯好萊塢大片經驗的資深譯員介紹,即便是重複率不算高的電影字幕,CAT軟體也能明顯提升效率——包括術語(專有名詞、人名地名等)的一致性。看到這個就想起大名鼎鼎的LncRNA,Xist。
先解釋一下LncRNA, 基因組裡面編碼蛋白的基因只佔基因組很小的一部分,大部分都不編碼蛋白。最早不編碼蛋白的RNA被稱為「垃圾RNA」,因為覺得它們沒有什麼作用。而近來很多研究都發現,LncRNA在很多細胞進程中也發揮重要作用。再解釋一下Xist,它是一個現在研究的比較多的LncRNA。編碼Xist的基因位於X染色體上。大家都知道人體有23對染色體。22對常染色體和1對性染色體,其中常染色體男女都差不多,性染色體女性為XX,男性為XY,X和Y在基因數目上差異很大(X染色體比Y染色體大得多),所以在胚胎髮育早期,Xist就會發揮作用使女性一條X染色體失活。男性的X染色體上也有編碼Xist染色體的基因,但是並不發揮作用。在其他多X染色體的物種中發現,Xist遵循一個原則,就是在X染色體大於等於兩條時,會隨機失活一條。所以男性的X染色體是安全的~
巧妙的地方來了!大家都知道有一種病叫唐氏綜合症,就是小時候生物書上畫的一個人眼睛隔得很遠,看著很智障那個病。這個病還有一個名字就是21三體綜合症。顧名思義,也就是染色體發生紊亂後,21號染色體有三條,這個病的發病率還比較高。
於是!研究人員就腦洞大開!提出了一個聽上去原理很簡單的方法!利用基因編輯的方法,把編碼Xist的基因序列敲進21三體綜合症患者細胞的染色體中,利用Xist來失活其中一條21號染色體,達到糾正的目的。
看上去比較簡單,不過其實方法還是比較複雜的。有點不合題主的意思了~不過由於那篇文章,Xist已經被評為「2013-2015年度,我最喜歡的LncRNA「沒有之一了。pubmed link:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23863942幾年前,一本關於健身的書橫空出世,它燃起了無數人的健身慾望,也創造了健身群體中最固執的一批人。
那就是……
看看這震撼的封面!
1)石灰色的「囚徒健身」四個大字,還有印著不明英文的背景牆,讓你一眼看上去就感覺這書是在險惡的監獄裡寫出來的;
2)「失傳的技藝」五個字,讓人恨不得立馬就買下來,然後逆襲成為人上人;
3)封面上的單手倒立大漢提醒著你,只要買了這本書,就可以像他一樣吊炸天;
4)Last but not least,右下角標記著「真正的男人」的要求,時刻提醒著你,你還不是一個真男人!
單說封面已經是一個經典的營銷案例,這還沒說到內容。
作者自稱名叫Paul "coach" Wade,在最嚴酷的監獄度過了19年。
如何在這麼惡劣的環境生存下來呢?
健身。
用什麼方法?
「老派體操」。
作者所有的核心內容,也就是「老派體操」,被他歸類為「六藝十式」。
六藝,指的是六種自重訓練動作:
俯卧撐、深蹲、引體向上、橋、倒立撐、舉腿。
十式,指的是每個動作,從簡至難都有十個版本,好讓你「循序漸進」。
但其實這裡作者偷了個懶——他把「六藝」的第五式全都設定為標準動作(也就是我們平常最常見到的俯卧撐、引體向上等等)。在第五式以前,越來越簡單,往後則是越來越難。
這些內容,在技術上簡單到不能再簡單了,但是創意卓詭不倫,別具一格。
舉個栗子。
看一下深蹲的第五式:
沒什麼問題對吧?很常見對吧?
接下來,
請看深蹲的第一式(也就是作者所說的最簡單的深蹲):
反蹲空氣,就問你服不服。
從實用角度來講,深蹲最主要的意義是發展下肢力量。但是,從解剖學角度來講,深蹲的表現之一就是大腿與小腿接觸,完成屈髖屈膝--伸髖伸膝的過程。
所以,第一式先檢驗你的關節功能是否良好,沒毛病。
再拿引體向上舉個栗子。
第五式,標準引體向上:
沒什麼問題對吧?很常見對吧?
接下來,
請看引體的第一式:
拉牆壁,服不服?
引體向上是上肢拉的動作,主要依靠背肌和肱二頭肌收縮發力。「牆壁引體」也用到了這些部位。
這個動作確實足夠「入門」,我姥姥都能完成。
栗子不舉了。
但是這書的創意可不僅體現在訓練上。
作者在書中提到了「慢工出細活」,提醒讀者一定一定要按照每一式的步驟來訓練,確定你達到了「升級」標準之後,再「升級」到下一式。比如,如果你能完成標準俯卧撐(第五式)兩組,每組20次,你下次訓練才可以進行窄距俯卧撐(第六式)的訓練。
甚至,在書的結尾,作者還舉了兩個栗子,一個是心急沒吃著熱豆腐的小快,他覺得自己上來就能做標準俯卧撐,於是跳過了前面的步驟,結果在第七式的時候失敗了 ,沒法繼續;
而聰明的小慢呢,從最基本的慢慢做,按照升級標準去練,你猜怎麼著?最後果然完成了單臂俯卧撐。
你可能會說,這算什麼創意?
我告訴你,正是這簡單的一個思想,才造就了健身類書籍史上最成功的洗腦:
你如果完不成,一定是因為沒嚴格按照我的要求。(至於什麼要求呢?都在書里了,繼續回去研究吧)
為什麼這本書對囚徒健身訓練者來說猶如聖經一般不可侵犯?
為什麼囚徒健身訓練者對作者如此追隨?吹捧?
為什麼有不少年輕小夥子敢於頂著被嘲諷的風險也要展示自己的訓練成果?
這一切,都是由於作者使用的大量暗示,才導致出現了一大批囚徒死忠粉。
如果你按照書里的方法去訓練,有很大的幾率在多年後也完不成某些第十式。
而作者本人營造出的神秘感,則是另一大亮點。
1957年出生於美國加利福尼亞洲舊金山
……他只用郵件與外界進行聯繫,從未露面於公開場合,從未公開任何私人照片。
這一切,都指向一個終極結果:
這本書,要麼你就全心全意信我,要麼就不信,不信也沒必要跟我bb,老子匿名哈哈哈。
至於本書內所用到的方法論,已經簡單到我懶得解釋了。
引用 @Liu Titanium 的一段話:
……
配圖有誤(有誤?虛假?)目前我只發現一個,首先是俯卧撐的最後一式,單手俯卧撐
這個動作應該是擺拍出來的,手臂雙腿支點組成了一個三角形,但自己嘗試下就知道這個時候身體重心是在這個三角形之外的。真正的並腿單手俯卧撐其實是這樣的:
囚徒健身之俯卧撐 最終式 單臂俯卧撐(視頻)
好,黑就黑到這裡。按照慣例,我來捧一下。
對於完全沒有健身經驗或是沒有健身慾望的人來說,這本書可以成為最好的啟蒙讀物。
但是啟蒙就足夠了,人總是要成長的。
拓展閱讀:
徒手健身比器械訓練要好嗎?
為什麼很多壯漢都完成不了單臂俯卧撐?
健身時做動作覺得重量不太重,但是做到8個左右時就做不下下一個了是為什麼?
人工神經網路 Artificial Neural Networks
第一次在知乎上回答專業相關問題好激動……這個不太符合「技術上不是很複雜」的要求,軟體領域演算法思想轉化為可用演算法程序從來都是比較艱難的,不過它的idea很贊,很有開創性
人工神經網路可以算是人工智慧的基礎,程序設計領域最偉大的發明之一。
從可編程計算機出現開始(這個時間比第一台電子計算機ENIAC出現的時間要早得多,英國詩人拜倫的女兒奧古斯通·艾達·拜倫被公認為最早的程序員),計算機程序的編寫原理沒有多大變化——模擬人類作出判斷的方式,預設標準,對輸入進行定量判斷,針對不同情況分別執行不同的指令,然後繼續判斷,執行指令,直至輸出結果。換句話說,所有計算機程序都可以表示為一張複雜而含義明確的邏輯流程圖。
早在1943年,McCulloch和Pitts合作推出了神經元的模型,被認為是神經網路的起源,但是他們的模型當時並沒有受到重視。
隨著計算機應用範圍的擴展,有些涉及人類思維方式的任務已經無法用這種方法編寫程序來處理。我們可以教會計算機區別長方形和正方形,因為標準是明確的——長和寬是否相等;但是無法教計算機識別貓和狗,因為我們無法把區別標準用無歧義的程序語言進行描述,我們自己的標準都含混不清,漏洞百出。
為了解決這類問題,必須放棄模擬人腦思維方式的路線,模擬更本質的東西——神經元。
大腦思維活動的本質就是單向流淌在神經通路上的信號,神經元接受之前的數個神經元傳來的信號,按照一定標準選擇向某一個下級神經元發射信號。
人工神經網路模擬這個過程,構建多層神經元,從輸入端輸入信號,傳遞給第一層神經元,第一層神經元經過判斷和處理後向下一層傳遞,像大腦一樣對輸入內容進行逐層「抽象」,直至最後一層神經元輸出信號至輸出端,完成判斷過程。神經網路的結構就是輸入端—n層神經元—輸出端,稱為n層神經網路。
人工神經網路搭建完成之後,其中每個神經元的參數都是預設的無意義值,需要進行學習。為神經網路提供大量學習材料——不同的輸入,和他們對應的輸出,與神經網路配套的學習演算法會根據材料調整每個神經元的各種參數以形成正確輸出。
(↓本段內容根據wei lynn的建議添加,鑒於本人水平有限,無法詳細介紹,僅供了解)
說到學習演算法,要重點提一下深度學習Deep Learning。神經網路的搭建原理很簡單,但是神經網路越複雜,每次學習需要調整的參數就越多,導致學習效率急劇下降,所以好的學習演算法對神經網路的應用有至關重要的作用。2006年,Geoffrey Hinton等人提出了深度學習概念,將學習過程中的整體調整分解為逐層調整,大大提高學習效率,使得複雜神經網路的實際應用成為可能。經過足夠多的學習之後,神經網路就可以保證輸出正確內容。它的結構雖然是可見的,但是我們並不理解每個神經元的參數所代表的意義,只知道它能輸出正確的結果,正如我們的大腦一樣。神經網路甚至可以「觸類旁通」,總結哈士奇和金毛的特徵從而把沒有見過的沙皮判斷為狗。
神經網路的層數越多,所能處理的信息就越複雜,單層神經網路可以用直線劃分平面上兩組不同顏色的像素,2層神經網路就可以畫出一條曲線。多層神經網路的應用,讓電腦用我們的方式,代替我們處理人腦已無法承受的複雜信息,從電商智能推送到自動駕駛汽車,基於海量數據機器學習的神經網路已經滲透進互聯網的每個角落,方便著我們的生活。
考研複習中抽空來刷知乎,恕水平有限。
貼兩張大腦視覺皮層的結構,可以看出神經網路模型和真實神經網路的相似之處,圖片來源:知乎用戶Owl of Minerva
p.s.回答這個問題時只想著粗略介紹一下,拋磚引玉,沒想到這個問題上日報了(雖然跟我的答案沒關係,我的答案只能算沒有乾貨的微科普),我也沾光得到了很多人的評論和回復,實在是受寵若驚,根據大家的評論又把答案修修補補,以期不要對外行人產生誤導,對諸位表示感謝。同時親身經歷後才知道,教導別人的前提是自己理解透徹,科普並不是任何業內人士都可以做的,對因為答主水平有限導致的理解困難表示歉意,向費心給我們外行人科普的各領域工作者致敬!之前答過類似的一個,就複製粘貼一下吧。雖然是技術層次的,不過感覺思想還是很獨特。(雖說也不是很實用啊...)
CellSqueeze
一般我們要把一個東西打到細胞裡面,要麼是用誘導、轉染的方式,要麼是顯微操作,要麼需要用強大的外力(電力或者轟擊)。但是2013年科學家在PNAS(PNAS, 110:2082-87, 2013)上發表了一篇論文,敘述了一種通過擠壓細胞來簡便導入物質的方法。
總的說來思想很簡單,就是讓細胞通過一個不斷收窄的狹縫。在狹縫小到一定程度時候,細胞就會受到擠壓,導致脂膜結構被擠松而產生孔隙。這樣,溶液中的粒子就可以滲透到細胞當中。在實驗中,他們實現了把siRNA、藥物、金屬顆粒、蛋白質和碳納米管輸送到真核細胞當中,最大可以輸送 2MDa 的分子,但還無法輸送 mRNA 和 DNA。目前這套系統已經商業化。用黏菌設計鐵路線路
黏菌是一種單細胞生物,它具有很好的延展性,研究者發現它可以走簡單的迷宮,把食物放在迷宮中的時候,它可以找出最佳路線
而後來有研究者展開了一個腦洞——讓它設計鐵路線路
鐵路的設計是個很麻煩的事情,即要保證所有主要站點之間可以相連,又要節約運營和建設成本,還要確保萬一有一條線斷了不至於整個鐵路網都癱瘓,而黏菌恰好可以滿足這些要求:
最大的那個黃色色塊就是黏菌的出發地,代表東京,而每個小色塊都代表一個城市——對於黏菌來說就是它喜歡吃的燕麥,黏菌想要建立一個網路來輸送營養,最終它建立的網路與設計師們設計出來的線路圖幾乎無二(圖中那些虛線就是人類設計師做出來的),是不是很簡單但也很有趣呢?~完整的視頻如下:
一個有趣的科學視頻-黏菌_土豆視頻tudou.com視頻以上~
PID,一用幾十年,誰用誰知道
在發明領域有個不得不說的人,叫做阿奇舒勒。
他通過分析了多少萬專利後,提出了TRIZ理論,優化了曾經發明者總是在走的一個不是那麼高效的路子:試錯(比如小學生教材上被引據為神耐心的愛迪生的燈泡),妥協,放棄。(ps,現代triz理論還經過了很多人的完善)但triz理論核心非常簡單:條理化的去思考,或者說:給出一種高效思考的套路。比如:假如我要解決一個矛盾,可以這樣做:1這個矛盾是什麼?然後把矛盾分類(比如物理矛盾:我要一個物體既大又小)2這個矛盾是什麼原因引起的?自身原因?外部原因?人為因素?然後把原因分類。3如何解決造成這些的原因?轉化矛盾,消除矛盾,以及原創者並不怎麼贊同的避開矛盾。4用什麼方法進行上一步?四十個發明原理,矛盾矩陣的利用。。。5解決以後是否還會產生新的矛盾?是的話重複1234.事實上我寫的只是很簡略的框架,triz提供了很多實用的方法,比如九宮格,理想化等等;現代triz還有很完整的一套分析流程,由於這個是triz國際組織內部資料我就不好寫出來,大家有興趣可以去triz中國論壇看看。
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當然,看到我上面寫的會覺得原理什麼的很簡單,要不是那人比我早生了一百年而且我也玩這個領域的話,說不定我也能提出這個理論。不過現在發明領域能現成的享受這一成果已經很好,我們該尊敬原創者的勞動。。。。。。。。。。。再分割一次。。。。。。。。。在之前有些關於這個的問題中,有人說過度使用triz理論可能會限制思考,我個人並沒這麼覺得,也許是我用的還不夠水平吧。歡迎大神討論講一個中國人的原創
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