苯醯乙酸乙酯的合成——克萊森縮合法？

假設現只能用克萊森縮合的原理取得苯醯乙酸乙酯，有兩種方法可以取捨，一個是用Ph-COCH3和EtOCOOEt,另一種是PhCOEt和CH3COOEt，某老師說第一種方法較好，原因是烷氧基有很強的供電作用，那麼在第一種方法中，用EtOCOOEt也存在烷氧基的作用，難道不會影響反應嘛？

（20171206修改）

克萊森縮合本質和酯的水解、醇解（即酯交換）等反應是相同的，都是親核試劑對酯（羧酸衍生物）中羰基雙鍵的親核加成—消除反應。

酯的醇解和水解反應，進攻羰基碳原子的親核試劑是醇或者水（鹼性水解則是OH-）氧原子上的孤對電子，本身親核能力較強，因此不需要很強的催化劑，一般的酸或者鹼催化劑即可完成催化。

而克萊森縮合反應，進攻羰基碳原子的親核試劑則是另一羰基化合物的α-碳原子，正常碳原子的親核能力極弱，必須在強鹼作用下，羰基化合物失去α-碳原子上的較活潑氫（也就是α-H），使得羰基化合物轉化為α-碳負離子（酮式或者烯醇式碳負離子），才能作為有效的親核試劑進攻酯羰基碳原子。

因此克萊森縮合反應對催化劑的要求較高，難於進行，例如實驗室製備乙醯乙酸乙酯（「三乙」）的反應，催化劑要用乙醇鈉，乙醇鈉是比氫氧化鈉更強的鹼，或者直接使用金屬鈉，使之與乙酸乙酯試劑中的少量乙醇反應生成乙醇鈉作為催化劑。但克萊森縮合反應一旦進行，相對酯交換反應等，反而容易進行到底，收率很高，為何？這是因為克萊森縮合反應的產物特殊，通常是β-二羰基化合物，β-二羰基化合物經常有活潑亞甲基氫，亞甲基氫酸性較強，在強鹼性環境下很容易成鹽，使得逆反應很難進行，因此反應容易進行到底，這個道理和酯的鹼性水解（皂化）容易進行到底是類似的。例如實驗室製備「三乙」，金屬鈉或者乙醇鈉並不只是催化劑，用量是大大過量的，生成的實際上是乙醯乙酸乙酯（酮式或者烯醇式）的鈉鹽。

既然克萊森縮合反應本質也是親核加成—消除反應，那麼反應的第一步，即親核加成是否容易進行，也就直接決定了克萊森縮合反應是否容易進行。判斷親核加成是否容易進行，無外乎是根據親核試劑親核能力、親核試劑是否容易生成、親核進攻目標原子正電性強弱等幾個角度進行判斷。

回到問題中的兩種方法，試進行分析：

第一種方法：PhCOCH3（苯乙酮）和EtOCOOEt（碳酸二乙酯）縮合，生成α-碳負離子親核試劑的是PhCOCH3。

第二種方法：PhCOOEt（苯甲酸乙酯，應該不是PhCOEt）和CH3COOEt（乙酸乙酯）縮合，生成α-碳負離子親核試劑的是CH3COOEt。

從是否容易生成親核試劑的角度來看，進攻酯羰基碳原子的另一羰基化合物，α-H酸性越強，就越容易生成α-碳負離子親核試劑，進攻酯羰基碳原子就顯得越活潑，克萊森縮合反應就越容易進行。而醛、酮的α-H酸性一般顯然強於酯的α-H，因此第一種方法更容易生成α-碳負離子親核試劑，從這個角度來看，第一種方法更好。

從親核進攻目標原子正電性強弱的角度來看，羰基碳原子正電性越強，就越容易受到親核試劑的進攻。碳酸二乙酯羰基碳原子與三個電負性很強的氧原子直接相連，羰基碳原子正電性得到增強；而苯甲酸乙酯中苯基卻容易與羰基雙鍵共軛，苯環上的π電子向羰基離域，反而使得羰基碳原子上電子云密度升高（羧基對於苯環屬於間位定位基就是這個道理），羰基碳原子正電性減弱，因此碳酸二乙酯羰基更容易受到親核進攻，從這個角度來看，也是第一種方法更好。

最後，從親核進攻時的空間效應分析，苯基是一個較大的基團，存在較大的位阻，也會阻礙親核試劑的進攻，使得苯甲酸酯羰基親核加成活性下降，因此還是第一種方法更好。