如何解讀 2018 年 1 月 3 日 Nature 刊登的關於酒精緻癌的文章？

01-15

文章標題：Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells酒精和內源醛能破壞染色體及導致造血幹細胞突變
Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cellswww.nature.com
摘要Abstract：
Haematopoietic stem cells renew blood. Accumulation of DNA damage in these cells promotes their decline, while misrepair of this damage initiates malignancies. Here we describe the features and mutational landscape of DNA damage caused by acetaldehyde, an endogenous and alcohol-derived metabolite. This damage results in DNA double-stranded breaks that, despite stimulating recombination repair, also cause chromosome rearrangements. We combined transplantation of single haematopoietic stem cells with whole-genome sequencing to show that this damage occurs in stem cells, leading to deletions and rearrangements that are indicative of microhomology-mediated end-joining repair. Moreover, deletion of p53 completely rescues the survival of aldehyde-stressed and mutated haematopoietic stem cells, but does not change the pattern or the intensity of genome instability within individual stem cells. These findings characterize the mutation of the stem-cell genome by an alcohol-derived and endogenous source of DNA damage. Furthermore, we identify how the choice of DNA-repair pathway and a stringent p53 response limit the transmission of aldehyde-induced mutations in stem cells.

相關問題：如何解讀1月3日Nature上酒精代謝產物損害小鼠造血幹細胞DNA的論文？是「喝酒傷身」的有力支持嗎？ - https://www.zhihu.com/question/265067016

發了Nature大家都很開心哈，國際頂級期刊嘞！

英國癌症研究中心（Cancer Research UK ）也在其主頁貼出了新聞。我，是在朋友圈先看到的。。。。看到的時候心裡一涼，我喝那麼多酒，會不會得癌症啊。。明明我記得有一篇文章「適量飲酒對健康有好處啊」，論文作者是劍橋大學和倫敦大學學院的。文章研究包含了大約兩百萬英國人，得出結論：一生都不喝酒的人死亡率要比適量飲酒的人高出24%。這個結論無論是臨床上還是統計學上都是非常顯著的。比較可信。

https://health.spectator.co.uk/moderate-drinking-is-good-for-the-heart-why-cant-public-health-admit-it/Moderate drinking is good for the heart. Why won』t public health admit it? | Spectator Healthhttps://health.spectator.co.uk/moderate-drinking-is-good-for-the-heart-why-cant-public-health-admit-it/health.spectator.co.uk

現在再來看看這篇Nature。文章還是挺可愛的，畢竟以前的研究都是用細胞系，這篇用了小鼠。結論和結論都挺好的，沒什麼好說的。要注意一點，用了多少酒精去處理小鼠：5.8g/kg，直接注射的。

可能大家對這個量沒什麼直觀的概念。不如換算一下。比如：

正常人醉酒標準可能因人而異，但酒駕的標準是大於 20mg每100mL血液，一個正常成年人的血量大約是體重的8%，大約4000~5000mL。

一個60kg的成年男性，血量大約5000mL,按醉酒標準換算

酒精含量：20mg*5000mL/100mL=1000mg=1g, 對的，1g/60kg.

更直觀一點，小鼠當量的酒精，至少是一個成年人，短時間內喝了三四瓶茅台的量。。。

酒駕處罰標準

可見，實驗中的老鼠是有多醉！

實驗中用到了醛脫氫酶基因（醛脫氫酶是酒精代謝的主要酶，也就是解救酶）敲除的小鼠，經過比較，酒精處理過後，基因敲除的小鼠確實在DNA損傷等方面與正常小鼠有差別。但是正常小鼠在酒精處理前處理後差別並不是很明顯啊。比如，第一張圖文章說酒精能刺激同源染色體重組修復。SCE( sister-chromatid exchange):姐妹染色體交換。你看，酒精處理前後，在健康小鼠（wild type）SCE並沒有啥差別吧。

有些搞研究的同學該疑問了，如果處理完我的wild type都改變了，那實驗沒法做了。

對啊，是沒法做了。可是要明白，實驗終歸是實驗，跟正常情況，跟現實狀況還是有非常大差別和區別的。所以啊，這篇Nature，也就是一個學術研究論文，並不能隨意得出酒精緻癌的結論！

而且，癌症的發生是多因素的。一兩次偶然因素導致DNA損傷，可能會被人體內的損傷修復機制所修復。

準確的結論應該是，非常過量飲酒能夠增加骨髓幹細胞DNA損傷的風險，並增加誘發癌症的幾率。而長期過量的飲酒，可能導致相關癌症的發生幾率。

論文通訊作者也說了：

"While some damage occurs by chance, our findings suggest that drinking alcohol can increase the risk of this damage.」- Professor Ketan Patel

(（DNA)損傷是偶然發生的，我們的研究結果顯示喝酒能夠增加這個偶然性。）

不管怎麼樣，發了Nature，大家還是很開心啊，看看他們研究所官網的新聞都出來啦

Alcohol and cancer: This is how booze damages DNA inside cells

他們說，喝酒會增加以下七種癌症的風險（圈越大，風險越高！！）

咳咳！喝那麼多不死才怪了！得個癌症都是命大的！！！

知乎用戶www.zhihu.com

每天一瓶茅台，血液中的高濃度酒精就會造成造血幹細胞的 DNA 損傷誘發血液病相關癌症，如果乙醇代謝酶失活，情況更加嚴重。

揪著劑量不放也沒必要，畢竟做實驗需要考慮耗時和成本。這個實驗的重點在於進一步研究乙醛可以造成DNA雙鏈斷裂（double-stranded break, DSB）的機制。

在細胞內，多種通路可以保護DNA不被乙醛破壞：

Aldh2 （乙醛脫氫酶2）將乙醛變為危害較小的乙酸
Fanconi anaemia 通路可以修復代謝物造成的損傷
HR，cNHEJ和Alt-EJ通路可以修復DSB
如果DSB真的發生了，p53等基因可以殺死細胞防止癌變

不過要注意的是，這幾個通路都有局限性，而且他們的局限性會隨著酒精代謝物的劑量上升而被不斷放大。

它們的局限性包括：

並不是所有人都有乙醛脫氫酶2（一些朋友喝酒臉紅可能是因為缺乏乙醛脫氫酶2），而且這種基因缺陷在中國人口中偏高。
就算有乙醛脫氫酶2，如果乙醛太多的話它依然處理不過來。
DNA破壞過多的話即使有修復通路，它們也修復不過來。
修復通路不是100%準確的，cNHEJ和Alt-EJ通路即使把DNA接上了，曾經斷掉的地方還是有突變。有些情況下它們還會接錯DNA，造成染色體錯位。
上述所有機制的前提都是產生相關蛋白的DNA不受到破壞，如果負責產生蛋白的DNA被乙醛率先破壞了，那麼相應的保護機制也會失效。

一個武林高手也許可以一個打十個，遇到千軍萬馬還是要認慫。

退一步說，酒精緻癌也不缺這一篇文章做證據。

國際癌症研究機構（IARC）將酒精歸類為1類致癌物：對人體有明確致癌性的物質或混合物。有足夠的證據證明它們對動物致癌，而且能從人類對這些物質的接觸觀察到與癌症有關的生理變化。人體至少有七個部位的癌症都和它有明確關係：口咽、喉部、食管、肝臟、結腸、直腸和乳腺。

英國國家健康服務（NHS）的警告

英國國家健康服務（NHS）飲酒沒有安全限度一說，過量飲酒會嚴重增加患病風險，但即使是「適量飲酒」也只是「低風險」而已，而不是無風險。

2015年世界衛生組織（WHO）在一篇報道中指出：

全世界每年因有害使用酒精導致330萬例死亡，占所有死亡數的5.9%。
有害使用酒精是導致200多種疾病和損傷病症的一個因素。
總體而言，用殘疾調整生命年來衡量，由酒精導致的全球疾病和損傷負擔比例為5.1%。
酒精消費在生命相對較早的時期就會導致死亡和殘疾。在20至39歲這一年齡組，所有死亡者中約有25%因酒精造成。
有害使用酒精和一系列精神和行為障礙、其它非傳染性疾病以及損傷之間存有因果關係。
最近在有害飲酒和結核病等傳染病發病率及艾滋病毒/艾滋病病程之間確立了因果關係。
除健康後果外，有害使用酒精對個人和整個社會帶來大量社會和經濟損失。

IRAC、NHS、WHO的人不是傻瓜，也不會一拍腦袋就說某一個東西對人有害。回到今年的這篇論文，這篇論文本身不能直接說明酒精對人體有害，但是飲酒有害也不缺這篇論文來支撐。

參考資料：

Consumption of Alcoholic Beverages - IARC Monographs

The risks of drinking too much

世界衛生組織 | 酒精