為什麼CAR-T療法還未用於T細胞癌症治療？

T細胞白血病是白血病中較罕見的類型，由HTLV病毒引起，目前似乎未見有效療法。CAR-T免疫療法對B細胞之類的癌症有效，為什麼未見對T細胞癌症應用過呢？現在是否有正在進行的臨床試驗？

CAR T療法原則上能用於任何血液瘤的治療，只要能找到相應的靶點。現在有研究用CD30，CD3，CD4，CD5受體作為靶點，也發表了一些論文，但目前還沒有進入臨床試驗階段。

和B細胞癌症相比，用CAR T治療T細胞癌症（PTCL）會有一個原則上的問題，CAR T細胞也是T細胞，所以T細胞上的抗原在CAR T細胞上也會存在，如果用這些抗原作為靶點就會造成CAR T細胞的自相殘殺，嚴重影響藥效。理論上我們可以在植入CAR的同時敲除這些受體，但有些受體如CD3是很強烈的促進信號，我不知道敲除了CD3會不會減弱CAR T細胞的殺傷力。

還有一個問題就是用CAR T治療可能會造成病人長期缺乏T細胞。目前接受過CAR T治療的病人，大部分情況下B細胞都會過一段時間後恢復，只有少數病人B細胞缺乏會超過一年，我們也不清楚這些CAR T細胞在病人體內能存活多久。然而和B細胞不同的是，缺乏B細胞的病人可以通過長期注射免疫球蛋白來維持，而T細胞的功能無法替代，所以病人長期缺乏T細胞無法生存。一種可能的解決辦法是給CAR T細胞植入「自殺基因」，治療完成後清除掉這些CAR T細胞。

有一個辦法可以避開上述兩個問題，就是用NK細胞而不是T細胞。我們可以用T細胞有的，NK細胞沒有的抗原作為靶點，避免CAR NK細胞的自相殘殺。由於NK細胞不會形成記憶細胞，NK細胞的壽命很短（只有幾十天），這樣連自殺基因都省了。

缺乏T細胞除了會影響長期的生存，如果病人感染了EB病毒，缺乏T細胞會導致這些病毒失去控制。EB病毒是一種很強烈的致癌病毒，在體外培養基上可以把B細胞迅速轉變成癌細胞。在體內有免疫系統看著（主要是T細胞），大部分情況下相安無事，然而一旦沒有了T細胞，病毒就會迅速反彈。有一類疾病專門就是為它命名的，叫做「移植後淋巴細胞增多症」（PTLD）。病人接受器官移植後由於T細胞降低，這些被EB病毒感染的B細胞會迅速增殖。如果不加以阻止，這些B細胞在增殖過程中發生突變，就會變成真正的淋巴瘤。

不過這個問題也不是不能克服。目前針對PTLD已經有了很成熟的療法，比如往病人體內輸入針對EB病毒的T細胞。所以我們可以在製備針對T細胞的CAR NK細胞的同時，製備針對EB病毒的TCR NK，CAR NK等等。不過這樣費用會非常感人。

總之目前的觀點是CAR T/NK用於T細胞癌症不是不可以，但還有很多技術上的問題需要解決，所以短期內還難以實際應用。畢竟和B細胞癌症相比，T細胞癌症只是少數。

Reference:

Novel anti-CD3 chimeric antigen receptor targeting of aggressive T cell malignancies.

Preclinical targeting of human T-cell malignancies using CD4-specific chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cells.

A T-cell-directed chimeric antigen receptor for the selective treatment of T-cell malignancies.