氘代試劑是如何生產的？不活潑的氫是如何氘代的？

活潑氫容易被交換，那麼含有不活潑氫的氘代試劑是怎麼做的？例如氘代苯，氘代甲醇（甲基上有不活潑氫）。或者換個問法，不活潑的氫是怎麼被氘取代的？取代的條件是什麼？

（本問題已收錄有機化學話題索引）

謝謝 @Yui Yoshioka 邀請。這是一個很有趣的問題，然而事實上一開始看到這個邀請，我是想拒絕回答的，因為我也沒仔細研究過。但是後來一想啊，整天和各種氘代溶劑核磁共振打交道，這樣不了解一下氘代化合物來源一句話不說也不好，就去找找文獻學習了一下。。既然題主只提到了氘代苯和氘代甲醇，那我就說這兩個。以下回答主要羅列了歷史上人們如何製備這兩個氘代化合物，可能有不嚴謹之處，歡迎相關行業的大大來討論。

其實，氘代甲醇比較好弄，甲醇可以認為是一氧化碳和二氧化碳的還原（加氫）形態，工業上可以用一氧化碳和氫氣製取甲醇，我想從原理上用一氧化碳和氘氣反應生成氘代甲醇也是行得通的。此外，二氧化碳用氫化鋁鋰可以被還原為甲醇，那麼用LiAlD4還原二氧化碳同樣也可以得到氘代甲醇。而這樣兩種方法在文獻中確有提到（Nolin, B.; Leitch, L. C. Can. J. Chem. 1953, 31, 153.）。（值得一提的是，這位來自加拿大的Leitch對於各種氘代化合物的合成也是做過很多系統性的研究。）

而氘代苯的合成，最直接的方法當然還是從廉價的苯氘代。關於氘代苯的合成歷史，有這麼一篇文獻綜述：（Ingold, C. K.; Raisin, C. G.; Wilson, C. L. J. Chem. Soc. 1936, 915.）。大致歸納如下：

1.化學合成法

這種比較不經濟，但是第一個試圖合成氘代苯的人（Murray，Squire和Andrews）在1934年用氘代乙炔三聚而成環。這種方法的問題就是產物不好提純，會有雜質。另一種合成方法就是用苯六甲酸和氘代氫氧化鈣加熱脫羧（1935年由Erlenmeyer提出），但是氘代率只有93.2%。

2.交換法

交換法比較簡單粗暴，直接從苯出發，用酸進行催化即可與重水或者氘代的質子酸如氘代鹽酸和氘代硫酸交換。例如1935年Klit和Langseth就利用三氯化鋁和氯化氘與苯進行交換反應從而得到氘代苯（氘代率達到98%，大約含有11%的五氘代苯）。隨後1937年，Bowman、Benedict和Taylor在JACS上發表了高溫下使用Ni催化劑進行苯與重水進行交換獲得氘代苯的技術（氘代率號稱達到99%，通過密度測量實際上只有97.7%，大約含有14%的五氘代苯）。而在1934到1935年這一年裡，Ingold等人就使用了氘代硫酸（由高純度三氧化硫和重水反應獲得）與苯進行交換來獲得只含有1%五氘代苯的高純度氘代苯，但是這個方法有個問題在於必須嚴格控制硫酸濃度，不然會得到一定量的苯磺酸副產物。

總而言之，以上交換法大多就是利用芳香親電取代機理在酸的作用下由D+來置換H+的過程。

除了以上方法外，之前提到的這位Leitch則在1954年發表了一篇文章（Can. J. Chem. 1954, 32, 813.）介紹了使用鉑黑催化的使用重水直接和苯交換的方法製備氘代苯，在110攝氏度就可以完成。他們採用了多次重複氘代的操作，經過四次反覆氘代之後，可以獲得只含4%五氘代苯的氘代苯（氘代率99.2%）。而這個反應的機理我估計應該是鉑黑表面發生了可逆的碳氫鍵活化隨後發生重水質子化的氫氘交換過程。值得一提的是，他們也使用了這個方法進行脂肪類化合物的氘代，只不過重水並不夠，還需要一個氘氣氛才能完成反應，具體我沒有細看了，感興趣的朋友可以看看參考文獻：Can. J. Chem. 1958, 36, 440.；Can. J. Chem. 1959, 37, 1.；J. Org. Chem. 1958, 23, 990.

親電取代活性較高的芳環可以用濃的BF3·D2O直接和芳烴反應，直到氘代基本完全。

Ref：J. Org. Chem., 1978 (43), 3602.

氘代甲醇工業製法同甲醇，都是用一氧化碳和氫氣（或者D2）合成的。

看似不活潑的氫其實未必就如你想得那麼不活潑，或者總可以追尋到更上游的氘代原料（比如D2和D2O）。

比較常用的氘代溶劑：

CDCl3：Cl3CC(=O)CCl3+D2O ----&> CDCl3 + CO2

d6-acetone：acetone + D2O --(LiOD) --&> d6-acetone + HDO

d6-DMSO：DMSO + D2O --(CaO) --&> d6-DMSO + HDO

d3-MeCN：MeCN + D2O --(Ca(OD)2) --&> d3-MeCN + HDO

d8-THF：step 1: furan + D2O --(K2CO3)--&> d4-furan + HDO; step2: d4-furan + D2 ----&>d8-THF

d8-toluene：step 1: CH3-C6H4-SH +D2O --(DCl)--&> CD3-C6D4-SD; step 2: CD3-C6D4-SD --(D2，desulfurization)--&>d8-toluene