為什麼阿茲海默病的藥物研發失敗率極高且多失敗在三期臨床？

01-07

新聞來自生物谷：阿爾茨海默氏病（AD）一直是新葯研發的重災區，該領域臨床失敗率高達99.6%。許多曾經極具潛力的藥物最終都失敗了，包括輝瑞（Pfizer）和強生（JNJ）的單抗bapineuzumab及禮來（Eli Lilly）的單抗solanezumab，這兩種單抗投資均超過10億美元，在早期臨床表現出極大的潛力，但在III期臨床均慘遭失敗，在AD領域為公司帶來了非常沉重的打擊。這一回，瑞士製藥巨頭羅氏（Roche）不幸中招，該公司單抗藥物gantenerumab在大型III期也以失敗告終。可以說，阿爾茨海默氏病（AD）妥妥的就是個「巨坑」，各大巨頭接連失足，景象簡直慘不忍睹！！！
除了AD發病機理未知，還有什麼因素導致阿茲海默病藥物研發困難？
且為何失敗於三期臨床，而不是在一期二期臨床中發現無效？

題主的問題涉及兩家老東家的產品正巧我也確實感興趣打算好好答一下

要回答為什麼AD領域大量臨床三期試驗失敗而不是一期二期，首先要明白一期二期三期臨床試驗都是做什麼

簡單理解的話標準分類中一期臨床主要是確認上人體的初步*安全性* 以及摸清楚在人體內的吸收分布代謝消除曲線可見只要molecule沒有硬傷一期一般是能過的

二期主要是摸劑量確認有效計量窗口還有初步的*有效性* 所謂離開劑量談毒性都是耍流氓新葯開發中二期摸劑量是很關鍵的即使是好的molecule 劑量不足也會無效劑量超過治療窗進入毒性窗也會顯示出不能耐受的毒性這些都要慢慢探索而二期臨床試驗中患者的臨床獲益受時間和投資所限大多都不是以實際的臨床獲益為終點指標因為觀察不了那麼久啊因為病例數不夠啊所以基本都會用一些biomarker來做替代終點有一些biomarker是經過臨床驗證的可以證實其與臨床療效確切相關的如糖尿病的血紅蛋白指標如高血壓的血壓值… 但是大多數用在二期臨床上的biomarker都是有些理論支撐但是無法完全確認與臨床獲益是否直接相關或者bi?omarker雖然與臨床獲益直接相關但彼此間卻不是線性關係也會導致最終的臨床獲益與預期不一致這種情況下就會出現二期明明試驗成功進入三期後卻失敗的情況了

三期呢就是以大型隨機雙盲試驗來驗證藥物的安全有效性了一般終點指標都是確切的臨床獲益了比如癌症患者的總生存期

那麼說到AD領域就好坑爹了

AD領域患者的臨床獲益是什麼呢因為AD是以大腦功能受損為主要指征的所以最直接的臨床獲益肯定是患者認知功能的改善但這基本是需要很長時間的用藥和對比觀察才能看到的比如安慰劑組患者的認知功能持續下降試驗葯組認知功能比安慰劑組顯著提高因為AD本身就是病程進展比較緩和的慢性病大家可以自己算算要觀察到這種臨床獲益需要多久基本AD領域的三期試驗動輒都是好幾年

那麼AD領域的二期試驗就那麼短短的時間看不到這個變化怎麼辦呢

現在就要說說AD領域病理機制研究的現狀了

雖然疾病的病理機制沒得到確證但是有一個大名鼎鼎又非常坑爹的理論叫beta澱粉樣蛋白理論在動物模型和很多患者身上都觀察到了這種病變反覆得到驗證啊在AD領域幾乎一統江湖啊這是個多好的biomarker啊於是乎所有製藥公司都用beta澱粉樣蛋白來做biomarker設計二期臨床可是悲劇的是二期臨床數據都超級好一上三期就無效啊！！！

可能性分析：

第一人體那麼複雜的系統可能AD的病程原本就不是單一原因驅動的雖然拮抗了beta澱粉樣蛋白的沉澱病程該進展還進展認知功能該損害還損害所以三期失敗啊

第二 beta澱粉樣蛋白理論根本就是錯的從一開始製藥公司篩選出來的這些molecule就跟AD治療沒關係啊

歸根結底還是病理機制沒研究清楚啊可是AD市場那麼大只要有一點點希望製藥公司就會勇往直前奮不顧身啊所謂重賞之下必有勇夫！

話說各大製藥公司開發的靶點是beta澱粉樣蛋白的molecule已經死的差不多了各公司各種試錯把能嘗試的試驗設計也試的差不多了比如一開始都是選中重度患者入組臨床試驗結果發現藥物無效就有一堆討論說是不是病程太重神經損傷已經造成看不出改良啊所以開始入組輕度患者還是失敗再改成入組無明顯癥狀的早期患者還是失敗… 徹底沒招了…

target在同一靶點一個molecule失敗兩個molecule失敗一堆都失敗了問題是學術界還是認為這個靶點是正確的…

製藥公司都會想萬一我的molecule就是有效的那個呢上百億美金的AD市場就都是我的了於是繼續一個一個撲上去…

這個領域很有趣非常期待看到這方面病理學研究的進展最終揭開這神秘的麵糰…

可能的失敗原因太多了，隨便想想就有一堆比如過不了血腦屏障，比如對Aβ的選擇性其實沒那麼強從而錯誤結合到別的結構上，比如對寡聚體的親和性不夠能識別的種類有限，也可能識別的量有限，也有可能致病原因就壓根不是可溶性Aβ，也有可能問題其實出在單抗上，沒人可能知道到底為什麼

至於為什麼難，果然最重要的原因還是機理未知吧？只要還是遵循target-based的研發思路，連target都不知道要怎麼研發呢？只能碰運氣

除了搞錯靶點，其他一些可能原因：

血腦屏障等藥物遞送上的困難

可能存在多致病途徑多個目標靶點，抑制一個途徑可能沒有用

靶點分子（比如Aβ形成的oligomer）結構太多太複雜，而藥物分子可能僅能結合其中的一些

想到了再來補充

因為發病機制不明，並且評價指標全是主觀評測值。

這倆能幹掉一個都能衝過III期瓶頸

自從近代醫藥史以來開發一個葯都要平均花$1.4 billion，儘管經歷了無數技術革新這一數字幾乎沒怎麼變過。而開銷的大頭除了研發外最重的部分是在二三期臨床及以後，所以醫藥公司一般會想盡辦法把前景可能有問題的葯扼殺在臨床二期之前。而且這一舉措近年來越來越嚴格。

一般來說藥效不足，或是有安全性有警戒的的葯在三期之間就會被拋棄了。

三期臨床的主要目的還是測試安全性及確認藥效，應該還是跟安全性有關。

這種CNS類的藥物絆倒在安全問題上的現象應該並不奇怪，畢竟人類對神經系統以及大腦運作機制還知之甚少。神經方面的疾病的動物模型不如其他疾病的模型來的可靠。

失敗的最主要原因你已經說了，就是病因未知。

bapineuzumab和Solanezumab押寶在Aβ上，在具體的發病機理弄清楚前，這本身就是豪賭。

不過，2期和3期的結果，差距並不是很大。

查了一下bapineuzumab 的2期結果， http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19923550 和三期的結果對比一下，Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer"s Disease 結果差異其實還能接受。

我覺得還有一個可能的原因是，AD的市場實在是太大，所以讓大家即使薅盡羊毛也要在這裡弄出點東西來，還有所謂10億投資，可能是整個pipeline的投資，還有沒被發現的金礦也不一定。

可AD畢竟不是丙肝。沒弄清發病機理，bapineuzumab和Solanezumab的失敗不是偶然。同樣，Torcetrapib的失敗也是如此。發病機理相對簡單，Sovaldi 的成功可以算是必然。

我覺得是因為誘惑太大，所以一期二期臨床數據難免摻入主觀因素……後來因為被試者出現了嚴重的併發症腦水腫，並且有被試死亡，才被迫中止了整個計劃。

至於為什麼失敗率極高，目前只能說想通過免疫治療消除蛋白質沉積，進而緩解病情，這條路不可行。

而想從根源上抑制病情就更不現實了，因為蛋白質沉積導致的神經退行性疾病只是表象，背後的成因是細胞衰老，如果生物醫學發達到可以徹底治癒阿茲海默症，那我敢說人類離長生不老的夢想也就不遠了……

本來就是3最難。1和2總能出個結果的呀，除了毒性太大的

大多數新葯都是死在III期的，原因Lixian Ma已經說的很清楚了。AD藥物的失敗率奇高主要是疾病的機理不明，一個顯著的發現是患者神經元內有一種蛋白叫beta-amyloid形成沉澱，現在新葯研究的方向都集中在beta-amyloid上，問題是beta-amyloid在AD中的作用還沒搞清楚，而且AD應該是多個因素參與的。AD患者的腦病變在癥狀出現前幾十年就開始了，所以等診斷出來時，治療已經晚了。目前上市的藥物基本是針對AD造成的一些癥狀，而不是AD本身。

剛看到新聞，禮來公司的一個AD藥物solanezumab III期臨床結果不錯，能延緩輕度AD患者的疾病發展，雖然只有34%，也算一點曙光吧。這個葯也是針對beta-amyloid的

這個問題怎麼像我一個同事問的。好吧，知乎裡面能夠回答這個問題的人並不多。泛泛而答的也沒有抓住真正的要害之處。

我也回答不了這個問題，但是我可以提示方向。首先要分析早期研究的資料，把早期研究包括2期的數據和3期的比較一下，從中可以發現一些線索。

但是這個需要具備統計學知識，臨床知識，臨床試驗知識以及很強的數據收集能力。這樣的能力繼續一身的人國內罕見，也可以邀請專家們一起思考。另外可以去看國外文獻是否有解釋。

單從學術上面，我還真有點興趣。

一期和二期主要是確定藥物的安全性和初步的藥效，且樣本量較少，三期開始大樣本確定藥物的藥效，三期失敗主要原因一般是藥效不如意。

像單抗這種藥物我接觸不是很多，其他課題組有人研究，據我所知體外試驗做的效果不錯，但是基本在體內環境下，很容易不穩定，要保證它的藥效很難，這也是很多藥物一上臨床就完蛋的一個原因，況且治療AD還要通過BBB（血腦屏障）。

引用維基百科中關於臨床試驗的分期說明：

Ⅰ期臨床試驗

Ⅰ期臨床試驗也稱臨床藥理和毒理作用試驗期。其是對已通過臨床前安全性和有效性評價的新葯在人體上驗證其安全性。即是根據預先設計的計量，從初始安全劑量開始，逐漸加大，觀察人體對該種新葯的耐受程度，以確定人體可接受而又不會導致毒副反應發生的劑量大小。之後將進行多次給葯試驗，以確定適合於Ⅱ期臨床試驗所需的劑量和程序。同時，還必須進行人體的單劑量和多劑量的葯動學研究，以為Ⅱ期臨床試驗提供合適的治療方案。Ⅰ期臨床試驗通常由健康的志願者參與。在抗癌藥物開發研究中也允許少數患者參與初步實驗。一般而言，Ⅰ期臨床試驗其所需試驗總體為20~50例。

Ⅱ期臨床試驗

Ⅱ期臨床試驗也稱臨床治療效果的初步探索試驗。即是用較小總體的選定適應證的患者，對藥物的療效和安全性進行臨床研究，其間將重點觀察新葯的治療效果和不良反應。同時，還要對新葯的葯動學和生物利用度方面進行研究，以確定患者與健康人的葯動學差異。Ⅱ期臨床試驗的主要目的是為Ⅲ期臨床試驗做準備，以確定初步的臨床適應症和治療方案。Ⅱ期臨床試驗的總體一般不超過100例。

Ⅲ期臨床試驗

Ⅲ期臨床試驗也稱治療的全面評價臨床試驗。即是在對已通過Ⅱ期臨床試驗確定了其療效的新葯，與現有已知活性的藥物或無藥理活性的安慰劑進行對照試驗。該期試驗對於患者的選擇非常嚴格，其還必須具有明確的療效標準和安全性評價標準。新葯在經過對照試驗後，將對其療效和安全性進行全面的評價，以判斷其是否具有治療學和安全性特徵，這決定著其是否能夠批准上市銷售。Ⅲ期臨床試驗的藥品試驗總體須在300例以上，對對照總體大小無具體規定。

Ⅳ期臨床試驗

Ⅳ期臨床試驗也稱銷售後的臨床監視期。即是在新葯上市銷售後，通過對大量患者的臨床調查，監視其新葯有無副作用以及其發生率和程度的大小。若出現嚴重的副作用且發生率較高，或療效不理想，則將對該新葯進行召回和退市。

可以很清楚的看出所謂I期通常是一個在健康人身上的安全性驗證，同時摸索出藥物在人身上的藥理學參數，是從動物實驗過渡到人體應用的第一步，並不涉及藥物的實際臨床療效。

而II期則是更進一步在經選擇的患者身上進行安全性論證，同時對療效進行一個初步的評估。

到了第III期，才是真正意義上的療效評價，因此對於研究的設計有了更高的要求。為了提高樣本量，往往採取多中心研究的方式。

理論上講，一個高質量的II期試驗的結果應該是有說服力的，但是II期試驗畢竟只是一個初步探究性質的步驟，存在著一定的先天不足：

1.樣本的選擇，由於挑選的是高度同質性的一組病人，不可避免的會導致選擇性偏倚，即最終試驗的陽性結果，很有可能只是當初選擇病人時帶來的混雜因素導致的，並不代表真正的臨床療效，是假陽性

即使真有療效，在進行III期臨床時，由於病人此時來源更廣泛，異質性更強，所以微弱的療效往往被混雜因素所稀釋和掩蓋，導致最終統計時不具備差異的顯著性，即所謂的假陰性。

2.試驗的設計，在II期試驗中，由於客觀條件和經費的限制，試驗設計本身存在漏洞，例如缺少盲法、對照組設置不當等等。

其實不單是AD，很多疾病的治療都栽在III期臨床，類似的新聞比比皆是：

盤點：2014年醫藥研發十大III期失敗案例

當然AD的治療可能更困難一些，包括疾病的機制不明，靶點的實際意義存疑，臨床試驗周期長，終點定義複雜。短期來看，神經退行性疾病的治療確實看不到什麼大的希望。

家有病人，有一些想法，看了些資料和案例＋心理壓力下的遐想，很不專業，多為想像和跳躍的邏輯，也許這些想法有很輕易的漏洞，但也許這些漏洞是源自未知的未知和非專人士的不嚴謹，未必是根本方向的完全錯誤。可能這是科研人士很少會去相信的，但我覺得群體單一性越高，解決全人類這麼大範圍的問題可能性越小。既然是未知，可能也需要嘗試一些似乎有點道理，未必一定不對的思考角度吧？畢竟相比浩瀚宇宙，我們能確定（99.9％是真or是假）的東西太少了。

～這個病是退行性的，無法逆轉也極難阻止？生長也是如此，一旦開始就無法逆轉。我覺得要明白什麼原因導致的神經退化，可能得明白神經生長是怎麼回事。

～根據衰退方向來看，好像是後天習得的事情逐漸退化，相對而言後習得的後退化，習得弱頻次少的先退化

～根據經驗來看，退化造成的後果（性格行為生活環境）加劇退化，學習成果加劇學習能力。惡性循環vs良性循環的感覺。

～結合案例發現好多人跟我外婆有一些共性，也說不上哪裡一樣，但總覺得有些熟悉。我沒有驗證過，但感覺是：精神獨立，自我意識強，長期受到負面情緒影響而不得真正的排遣

～我外婆是30年代出生，大鍋飯過來的，幼年生活貧困，赤腳醫生，丈夫早逝（50多），6個小孩，，發病前長期獨居，遭受了一次患者的醫療事故，失眠了很久。人很要強，興趣愛好也不少，唱歌養花，屬於那一代村子裡比較小眾的人兒（說的是精神上，鄰里關係上外婆也算村裡子比較受愛戴的）。

所以認知症的神經退化不是停止生長或受損，而是程序性毀滅，意味著成因可能比較底層。一個很不專業的比喻是細胞變異是因為身體細胞生長環境惡劣，這個惡劣環境指的不是某種特定環境，而是一個超出／或不足細胞生存範圍的環境。而癌症似乎屬於「少」問題小，「多」問題大，偏「超出」，即處於純凈環境下沒問題，環境刺激多而雜就容易產生問題。

所以我在想，神經的毀滅是否由於神經長期處於超出／或不足其生存範圍的環境，偏「不足」，多見人多做事多用腦就好一點，無外界刺激就加劇退化。比如缺乏某些物質或條件（不是產生了某些物質），造成了自我毀滅，而年紀大的人神經又失去了生長這一萬能良藥。

這個不足，應該就是正面和積極情感所能帶來的一些身體環境和內分泌？所以治療這個病可能需要補充這類物質，系統科學地營造這種內環境？也就是說治療的思路是找到如何一步步「提高創建某種大腦內環境的成功率」的辦法，而非解決某一個或幾個問題？

不同時期的臨床試驗的目的是不一樣的，臨床試驗I期和II期主要關注安全性，III期主要看效果，那些通過I期和II期，在三期失敗的藥物，只能說明安全性沒有問題，但是效果不佳。

三期是驗證療效，這個病種目前沒有非常明顯有效的治療措施

臨床三期證明的是藥物的有效性。alzheimer"s disease藥物多數在三期失敗，說明藥物設計的靶點有問題，依據的理論不完善。大膽預測一下，以後若是出現有效的ad藥物，其本身的副作用可能不好避免。

因為成功的都被猴子吃了，猴子佔領了星球。