臨床實驗如果抽到對照，病人紛紛要求退出怎麼辦？尤其像癌症里，靶向葯對照化葯的實驗？

01-07

臨床實驗里，靶向葯對照化葯的那種對照實驗。如果患者抽到化葯，因為副反應啥的會很明顯，患者就會知道自己抽到了化葯。而且化葯一般都是注射的，靶向葯都是口服的，太容易區分了。
這時他要求退出實驗怎麼辦？如果化葯組紛紛要求退出實驗，怎麼保證化葯組最後的實驗數據？

首先，癌症這類病一般不是新葯vs沒藥。因為這個不ethical，也就是說你至一半的急需治療的人於不顧。而且efficacy來說，你統計上證明了你的葯比糖丸好也沒啥卵用。所以這類急病大都是新葯vs市場的的葯。這樣病人知道自己無論如何都會有好處，也方便recruiting。所以這樣副作用也相當，病人不會通過副作用察覺。至於一個注射一個口服，簡單的很，一半注射真葯口服糖球，一半注射葡萄糖口服真口服藥。

1）得知對照組退組

如果是雙盲研究，對「blind」的保護是非常徹底的，甚至三盲。雙盲研究中患者得知對照組而退組是非常嚴重的試驗設計或流程問題，很少發生。但是也不代表沒有，一旦發生意味著大量人（包括第三方調查）一起飛到Site解決問題。

2）關於退組

退組是患者的權利，患者可以無條件、任何時間都可以行使的權利。試驗中任何時候都要保護受試者權益。少量樣本脫落是可以接受的，在計算樣本sample size的時候一般會考慮10%（或既往研究中脫落率），不會影響終點。化療藥物如果既往研究（特別是歐美研究，歐美人特別敏感）或國外上市後發現discontinuation高，研究設計的時候請注意留出退組空間，入組時充分告知患者。由於拉一個人頭會獎勵，有時候怎麼平衡各方利益需要第三方設計。

就算達到終點，退組也是影響結果的。ITT集統計所有有意向的患者，退組就意味著無效，有時候藥物效果PP集（只統計最後一次訪視結束的子集）。有時候退組是無可避免的，比如最近一位受試者被刀捅了，一系列SAE，最後還是停葯退組+death。退組的一種原因是不能忍受AE（intolerance），一些藥物的退租率也是未來需要圈點的數據。我喜歡看ITT集，儘管什麼骨折車禍自殺都有，但是PP集不能排除發現結果不好了就勸說退組的情況。

3）口服vs注射

除了double blind外，還有一種叫「double dummy」，代表著口服組打一個「假針」，打針組吃一個「假藥」，無論是打針組還是口服組都同時打針和吃藥了。雙盲研究的設計一定是排除能這麼容易發現，但是參考1），這是一片神奇的土地，也總有被意外發現的大事故。

4）對照組設計

對照組的設計服務於研究目的，癌症藥物的註冊研究對照組一般是指定患者群體的一線治療方案，也有例外，但是一定不會讓患者吃虧，這是入組前就應該說清楚的。如果是機制特別新穎的藥物，或者突破性療法（例如偉大的可能攻克HCV的DAA，SVR遠遠超過傳統的PR方案），有些研究就做單臂了。患者是很貴的，十幾萬一個人，能說清楚問題的情況下，經濟也是要考慮的。

腫瘤研究中還有一些很有趣的2X2研究設計，A1或A2，B1或B2，隨機分為四組，AN+BN，最後分析A1 vs A2，B1 vs B2。

5）副作用

化療葯副作用不一定這麼大，靶向葯的副作用也不孝。

6）關於腫瘤或一些研究中退組人群大的解決方法

1. 盡量從研究設計、研究管理上解決問題。腫瘤入組critiria明確預期壽命。如果患者真的是覺得不管我是對照組（一線方案）或者研究組，實在是受不了，寧可等死也不願意治療了，大多是因為預期壽命不長。盡量和責任心強講道理的PI合作，儘可能穩定監察員團隊。

2. 如果在研究開始前就推測無可避免的不良反應導致退租率，patient education（患者教育）大殺器獻上。從一開始就給患者充分的疾病教育、認知教育，研究過程中，約定每周指定時間，請一位聲音好聽的護士妹子溫柔的聽患者訴說身上癢、蛻皮、嘔吐、難受，讓患者叨叨絮絮的說完，輕聲告訴患者，皮膚癢請外塗XX葯，噁心請服XX葯，就會舒服很多，如果有什麼不舒服我們下周再聊。下周如果還是不行，妹子會說是不是好一些了，能堅持嗎？生病很難受吧？家裡還好嗎？換一個葯試試吧？每周聊，堅持到最後，患者依從性會有神一樣的提高。注意第三方，患者利息，患者隱私和合規問題。

為啥我會知道，我又不做這個，僅供參考吧

我覺得挺奇怪的是，有人居然會因為分不進實驗組就退組。

我想說的是不要以為新葯就是什麼高大上的東西。FDA III期臨床試驗的通過率只有30%多，也就是說大部分新葯都沒有通過。這些新葯很多療效還不如傳統的療法，所以沒有通過。而且新葯也不是沒有風險的。BMS的丙肝葯因為嚴重的心臟毒性導致一人死亡，結果是整個項目終止開發。Juno的免疫療法試驗也是因為有兩個病人死於腦水腫而失敗。這些都是非常先進的藥物，療法，但還是出現了嚴重的事故。照這麼說是不是分到實驗組的也可以考慮退出了？

臨床試驗本來就有風險，只不過有的風險相對小一點（風險相對小的有重複驗證，如美國的新葯在中國試驗，以及舊藥的改進等等），但不可能完全沒有。如果不想承擔這些風險就不要參加臨床試驗了，老老實實等藥物上市了再買，這樣保證沒有風險。只不過這樣要等一段時間，而且沒有免費的葯可以用了（臨床試驗不要錢）。

1.一般臨床試驗在設計的時候，為了能通過倫理審查，會保證對照組也可以接受到符合當前臨床指南的治療。所以即使抽到對照組，對病人而言也是有益的。

2.很多答主提到了雙模擬，就是說兩組藥物的外形和給葯途徑是一模一樣的，病人和醫生都無法區分。

3.這是個很有趣的問題，其實題主問題的重點在於，如果兩組藥物的不良反應差太多該怎麼辦？

我也曾經遇到過這種情況，腫瘤方面不熟悉，但有一類降糖葯的胃腸道反應比較明顯。曾經做過一個I期臨床試驗（I期是正常人），一眼就能看出哪個是安慰劑哪個是真葯（這葯在I期臨床實驗裡面也安插了幾個安慰劑）。這種時候大家還是睜一隻眼閉一隻眼，按規矩辦事就可以了。

但後來這葯做III期臨床試驗的時候，劑量就合適多了，不良反應比較小。

4.受試者要求退組怎麼辦？那就退唄～但貌似惡性腫瘤的臨床試驗不大會有人退吧……

雙盲啊，醫生不知道你是a組b組，不知道你是什麼葯，病人也不知道你是什麼組，收集數據的人還是不知道你是哪個組，這就是盲法啊，要排除別的如安慰劑效應對藥品效果的影響。只有實驗結束了，統計分析的人員才會告訴你結果。

首先，雙盲啥意思，醫生都不知道哪組是對照組，病人能知道？

其次，對於題目中的癌症來說，考慮到倫理問題，是不會給設安慰劑組的，而只會有對照組，即給常規藥物。

補充——

題目里已經說明是對照組（而不是安慰劑組）了（是修改過了？）。

順便問句，題目中說化葯多是注射，是這樣嗎？小分子葯一般都是可以口服的啊？這裡的化葯是指什麼呢？

盲並不困難...都是技術問題，可以解決。

對照組一般是當前已知的最優治療，無論是不是化療，所以事實上不會有很多人退組。

尤其是在中國，很多人的問題是壓根看不起病，免費治療就不錯了...畢竟比棄療還是要強的多...

雙模擬可以解決這個問題。

問題是，病人如果真的想知道是什麼，完全可以去做檢測哎。

你們有見過病人拿著藥物去做HPLC嗎？做完直接撂挑子了，我也是無奈了。

雙盲

雙模擬

脫落率

倫理

前臨床試驗從業者表示：沒辦法，只能放走，如果數據不能用只能再補充。因為受試者正式參加前都要簽知情同意書，所有知情同意書無一例外都會有這麼一句：受試者有權在任何階段無理由退出試驗。這是受試者的權利，也是醫學倫理的要求，你藥廠不同意只能愛做做不做滾……

至於給葯途徑不同，也很好解決，上面有人說了，雙模擬，一組真注射+假口服，另一組假注射+真口服即可。不過在實際操作中，並無法100%保證雙盲，因為醫生都是老司機，分辨哪個是真葯哪個是安慰劑簡直不要太輕鬆，然後很可能會在無意中表現出來，再然後恰巧病人的感覺非常敏銳……

不過呢，就我個人經驗來看，抗癌藥物臨床試驗是不用過於擔心這點的。因為臨床試驗期間的醫療費用是申辦方全包的，所以哪怕是對照組，對一般患者的吸引力也是足夠大的，畢竟能省下一大筆啊……

樣本量大退出幾個沒事

而且對照組和治療組用不同的給藥方式，是實驗設計問題。

哥，你實驗設計出問題了，這種設計應該是對照是化療加安慰劑，實驗是化療加靶向，否則倫理委員會不會給你過的。

謝腰。。。。

我們首先來看一下提問的具體問題吧：

「」臨床實驗里，靶向葯對照化葯的那種對照實驗。如果患者抽到化葯，因為副反應啥的會很明顯，患者就會知道自己抽到了化葯。而且化葯一般都是注射的，靶向葯都是口服的，太容易區分了。

這時他要求退出實驗怎麼辦？如果化葯組紛紛要求退出實驗，怎麼保證化葯組最後的實驗數據？」

從這些補充描述看，可能是出於求醫過程或者聽說醫生推薦（很可能是癌症靶向葯）有臨床試驗可以參加，但試驗的設計恰好是雙盲對照。

其實，您擔心的情況在設計良好的情況下一般並不太可能發生。具體看：

「如果患者抽到化葯，因為副反應啥的會很明顯」：如果是癌症，那麼對照組不可能處於「什麼都不治」的狀態，否則試驗設計很難通過醫院和法規機構的倫理審查。如果採取conventional treatment，那麼其實也無疑出現各種不良事件，有可能新葯的副作用還低一些呢。單純比較不良事件，並不能說明患者就進入了對照還是治療組。

「化葯一般都是注射的，靶向葯都是口服的」：這個您需要具體問題具體分析。現在很多靶向葯都是口服的啊，注射的往往更難控制。而且，試驗設計不可能在給藥方式上出現這麼明顯的差異。一般都會增加一種相同的給藥方式「迷惑」受試者。

比如，研究藥物是口服的，那對照組一定會增加一種沒有實際療效的安慰劑（placebo）；如果研究藥物注射給葯，那麼對應的安慰劑也會選擇注射給葯形式。

最後，「這時他要求退出實驗怎麼辦？如果化葯組紛紛要求退出實驗，怎麼保證化葯組最後的實驗數據」。。。。這裡我們幾乎可以確定提問者並沒有這方面的經驗。。。

但是沒關係，這理解起來並不難：

首先「紛紛要求退出試驗」，這很ok，因為你本來就是自願參加，如果你想退出，沒人攔的了你（所以參加試驗前受試者才會簽一份ICF，知情同意書，表示自己完全自願，並在願意退出的時候，自主選擇的意向能收到保障）

但如果退出，你能加入到另一組么？很遺憾，沒有這種操作，除非！設計採用了cross-over，但這種交叉是由「科學家」的角色來判定的，即，如果研究藥物的療效實在太明顯了！我們試驗還沒做完（通常在Interim analysis的時候能發現），就甩開對照組一大截，那麼對照組的受試者此時就會被轉入接受研究藥物，畢竟做實驗講倫理是第一啊！尤其是癌症這種病，救人要緊。

另外，有沒有可能「我認識醫生，我可以被分到研究組」？

法律上，是絕！對！不！可！以！的！我們談的是一個正兒八經的對照試驗，在數據統計啥的都完成之前，雙方（研究方和受試者）都處於盲側，形成了double-blinded，再不濟，單盲(僅受試者盲側），但相比雙盲，這種試驗做出來的結果效力就要大打折扣，現在誰做一個試驗不是勞民傷財，誰還原因花了錢得不到大家認可的結果？

如果有暗箱操作，那我覺得可以給你一個不靠譜的小建議。。。。有個醫療美劇Grey"s anatomy...裡面提到女主為了用新葯救主任老婆，暗中把安慰劑換成了試驗藥物，結果導致整個實驗數據報廢，這種人以後要再跟FDA申請做實驗，估計也。。

最後，在試驗設計前我們會做統計學分析，預留出一定的損耗量，確保最後統計的時候有足夠的病例。

有了這樣的重重保障，提問中提到的疑惑幾乎是不可能發生的。

而至於有回答提到有某些操作，相信我都是本來應該避免。

最後，如果是癌症靶向葯，還可以採用單臂設計，即所有均服用新葯，與文獻中以往藥物報道的薈萃分析進行比對，這樣病人也無需擔心自己是不是錯過了疾病剋星的救命葯。

很正常

很多臨床試驗不能使用雙盲，所以有患者會對入的組別感興趣，甚至一些醫療器械臨床試驗中，研究者故意讓自己的親友加入某一組別。這些都是臨床試驗中常見的問題。

從倫理角度，患者當然有權利隨時撤回知情，但大範圍的話，整個試驗就失敗了。

避免的方法，如果你是從業人員，公司應該培訓這部分內容。如果一般來說，那麼醫生的權威性很重要，對對照組試驗後補償也可以起到很好的作用。

現在不做CRT的臨床試驗，你確定會有雜誌接收？除非是非常特殊或有害性試驗。隨機，對照，雙盲啊……

設計是雙盲的，患者和醫生都應該不知道分組情況才對

參考雙盲雙模擬詞條

雙盲雙模擬，想作弊都沒門

兩組必須同樣的給藥方法，同樣的劑量，同樣的「感覺」

這是雙盲的要求

還有，根據醫學倫理學要求，如果實驗藥物有效率超過一定範圍，就會將對照組也轉入實驗組

也就是好葯大家一起用，這在實驗開始簽協議時也會說清楚

最後，即便這麼做了，病人也還是會知道點自己在吃什麼葯

有不吃的，有私下交換的，有托關係轉的

每次實驗藥物都有不少見不得人的事發生，比如曾經有過「職業藥物實驗對象」的報道

水很深，不宜多問