求教！壓力大！我該如何進入生物物理學（RNA/蛋白質摺疊）研究大門？

01-07

本人研一，專業方向是生物物理學，導師給我們的課題是蛋白質/RNA摺疊問題研究。但是讀了半年，我感覺真的一無所獲，我不知道該如何踏入這一領域的大門，非常鬱悶，也感到壓力特別大，希望有相關研究經歷的師兄師姐們為我指一個方向。
我特別想知道以下問題：
1.有什麼好的研究論壇（像小木蟲），如何利用
2.應該讀什麼樣的期刊論文，怎麼讀
3.需要有哪些基礎（計算機方面，因為我們主要需要模擬）

4.規劃和就業前景

如何入門？最快學習protein/RNA folding計算模擬的，我首推眾包遊戲：

protein folding，Foldit，傳送門：Science Chat: Next Week!

RNA folding，Eterna，傳送門：Eterna - Invent Medicine.

這兩個有些都是解puzzle的闖關模式，可玩性還是很高的。註冊個號，玩一玩，會對folding有第一手把握的直觀感受。

除此之外，兩個遊戲都有論壇平台，上面有很多review式的文章，也可以學到很多。

正式入門的話，最快還是有人帶著做項目。看書是輔助的系統學習，而不是最有效。

計算基礎，圈內很多程序都是用python。所以學python非常有幫助的。一點不懂（如當年的我）還是超級頭大的。

就業前景？——非大牛實驗室，進工業界或徹底轉行，有python和可視化的底子，比其他學生物的容易多了。

@Shi Hu答案挺不錯的。但是對RNA folding的複雜度描述我個人不是很同意，給些補充觀點——總的來說，RNA folding其實是超級複雜，神坑慎入：

@Shi Hu說做RNA folding prediction的lab相對於protein比較少，這是的確是現狀。

然而這不是因為RNA folding主要集中在二級結構，相對簡單。其實恰恰相反，原因是RNA folding prediction的演算法至今尚且解決不了二級結構，遑論三級結構預測。而RNA NMR也好，結晶X-ray也好，高通量probing也好，測個結構so easy，計算的發展遠遠落後於實驗，這是做的人少的本質原因。

RNA「secondary structure 往往能夠代表tertiary structure的大部分特徵」的觀點我是不同意的。的確，RNA的二級結構比蛋白的二級結構包含更多的結構信息。但是只有二級結構如果用來做藥物篩選，對接等計算還是遠遠不夠的。從二級結構到三級結構，我之前看過很多的riboswitch的預測，和實驗結果比正確率都很低，有的錯得離譜，估計平均正確率不足20%。

理論上，RNA相比protein的三級結構複雜度相當甚至更高，protein有很強的碳平面夾角限制，RNA的骨架的constrain卻要更少。而且RNA的結構都是由比較弱的力決定的，實際運算中，自由能landscape梯度低，很多好演算法都特別慢，而且局部最優點多，貪心演算法特別容易不靠譜，沒有實驗數據做input，十個預測九個錯。而且RNA動態非常高，對於環境很敏感。而做計算預測的，最怕就是對環境敏感，無數的水分子、各種離子、小分子飄來飄去，想想就頭大。

二級結構的複雜度一定比三級結構低，所以無論RNA還是protein，都是在二級結構確定的基礎上做三級結構預測。

protein的二級結構預測可以說是個已經解決的問題，由於和序列相關性高度保守，認motif就很有效了。

RNA的二級結構研究歷史可能更長，但是直到現在也沒解決。

隨便來一個結構就能給出N個可能序列，保守性低的很，只能從頭預測。其實互補配對的原理很簡單，所以演算法早就有了，就差一組能量描述參數。但是對於RNA來講，這組參數並不是來一組常數就能解決的了。不同生理環境、不同RNA丰度，參數都不一樣。未來如果有了非常大的資料庫，通過machine learning也許能解決。RNA可以形成假結（pseudoknot），二級結構的搜索空間幾乎是純排列組合了，複雜度一下就上了好幾個檔次；就算是protein三級機構預測搜索空間都小的多。

目前的現狀是，體外RNA二級結構的預測，仍然很差。最好的結果——核糖體5SRNA，丰度很高，夠保守，結構超級穩定，目前的最好演算法正確率只有47+%（相比之下，Baker Lab從零「設計」蛋白，都有近60%的可靠性了）。最差的結果——很多抗性基因相關RNA，實驗測出來的結構，是我們演算法不可能給出的結構。

對其他答案做一些反駁：

這個領域過時了——並沒有。基於蛋白或RNA靶點的大規模藥物開發（基本上就是目前大企業大多數的藥物開發）都需要計算結構的幫助。但是和癌症，衰老這些比體量肯定差遠了

「量子時代」——這是另一門學科叫量子生物學，不是民科，早已有之。

「從量子力學開始學起。」——不需要，拿了炸藥獎的分子動力學就是為了從量子力學的神坑中解放人類的。

按照題主描述的方向主要是計算模擬方向的，應該是計算結構生物學。這是我學生物以來上的第一門課。做過的所有project都是RNA structure相關，collaborator也是計算結構的一線研究者。反正秋天到了又要開工了，乾脆取匿了（並沒有什麼邏輯）。

謝邀吧。。

1. 論壇不知道，沒用過。

2. 剛開始的時候不應該是老闆給論文讀的么。。。沒有的話就找跟自己專業相關的，通過關鍵字搜索，大的方向么有protein design啊，folding啊，molecular dynamics也是要看的。先從綜述開始，通過參考文獻一點點找相關領域的文章，從引用較多，比較有名的大組的文章開始看起。至於讀法嘛，不知道你的背景，現在在哪裡讀書，但是盡量還是讀英文文獻，開始的時候，慢慢一點點摳吧，一個禮拜精讀個五篇文章，過半年就好了=。=

3. 做計算嘛當然要懂點編程了=。=不了解你的背景，但是基本上linux要會用，shell script要熟練，編程語言要學一點，不一定能寫多複雜的東西，但是讀代碼最好能讀懂，從我的角度來看，真正要掌握各種軟體的用法，最好能知道這個軟體的工作原理，對於做實驗和以後實驗當中troubleshooting非常有幫助，data processing也要了解一些，我一般用python，matlab應該也可以。

4. 沒畢業，不知道，美國的話么要麼博後要麼改行咯╮(╯-╰)╭

謝邀。

好吧，我大學的時候搞過一陣子RNA摺疊的研究。蛋白質摺疊不是特別清楚。

&RNA摺疊問題一般來說都是secondary structure, 因為由於RNA分子的特性，secondary structure 往往能夠代表tertiary structure的大部分特徵。也正因為如此，從理論上來講，RNA摺疊相比蛋白質摺疊其實是一個相對比較「簡單"的問題。但也有自己的難點。& 相比蛋白質摺疊，做RNA摺疊的人也比較少。(關於RNA摺疊這一段我講的不準確, 有一位匿名回答的朋友回答的很好, 請看求教！壓力大！我該如何進入生物物理學（RNA/蛋白質摺疊）研究大門？ - 匿名用戶的回答)

RNA摺疊是很老的話題，至少幾十年歷史了。你既然本科是物理專業，就先去學習RNA和蛋白質的相關知識；關於RNA在生物中的功能作用，和它的合成和反應，可以讓學生物的人系統介紹一下。至於RNA本身，如果要搞RNA folding，各種核苷酸的結構，RNA二級結構的各種基礎機構，各種bond的特徵等等，都要知道。生物信息相關的教材裡面，也有不少會談RNA folding，很多都有基礎介紹的。教材相關的篇章讀完了，再去網上搜slides，不少大學開的課裡面，會有一到兩節課是講這個的。看完了有了基礎概念了以後，再去期刊找綜述呀。Review什麼的搜一下很快就出來了。遇到每個approach的，都讀一下關鍵paper。等你差不多都讀完了，就入門了。搞RNA folding的lab全球範圍內都少，比起其他領域，閱讀量是要少很多的，不要偷懶了。

計算機基礎方面，我覺得你應該去問你lab裡面的學長（假設你lab裡面的人也是做模擬的）。RNA摺疊的論文裡面，如果有軟體，通常網上也都能夠下載。可以拿來參考。

規劃和就業前景？做教授。（好在RNA folding這塊做的人實在比較少，或許會有優勢？）

多聽組會，組會認真聽，思考，別光玩手機。組會能快速了解別人做的工作，比讀文獻快速有效。

上小木蟲問還不如先問自己的學長，專業上下就那麼點人，學長即使長著一張面癱臉還是願意給你回答一下的，只要問題不太蠢。

計算機基礎其實沒有太多的要求，畢竟我們還是做物理的。會點語言，會用腳本處理數據，會些shell命令（這玩意能極大提高效率），其實就差不多了。更多的比如說會點mpi也是不錯的，但不能忘了本，我們是做物理的，還是要以物理為本，不可本末倒置。

以蛋白質的模擬為例，如果你怎麼調參數都調不出心中預期的結果，在罵「這什麼破軟體」之前，先想想自己對體系的考慮是否周全，有沒什麼東西漏了，比如漏考慮二硫鍵什麼的。軟體那麼多人用，bug不是那麼容易遇到的。

看你要做到什麼水平，以後幹什麼，做這個很苦悶，天天一種自己智商欠費的感覺，最好是學物理的來做，學生物的沒戲，我一個學化學的之前自以為可以，結果還是沒戲，不過你學物理還天資好我勸你趁早轉行，干點什麼不好呢，當然如果你是富二代那單說，你愛幹嘛幹嘛

希望你補充以下信息：

1，本科知識儲備（跟目前課題方向有關）（物理還是化學還是生物本科）；

2，到底是做RNA還是蛋白質，有什麼實驗技術（核酸摺疊跟蛋白質摺疊技術很不同）；

3，模擬的話是什麼模擬方式（Coarse Grain? Ab initio?）。

結構生物學的本質，蛋白的三級結構的本質其實還是化學，再深入涉及到物理層面。

首先你要理解以上問題。有時間可以看一下施一公的一個演講《打破科學界限》。

然後簡單回答你的問題：

1.論壇的話，基本沒什麼用，基礎知識需要自己去學。首先至少你要對20種氨基酸的長什麼樣，物理化學性質，側鏈性質要很清楚吧。比如那些氨基酸組合能形成螺旋等等。

2.文章可以先看一下國內的一些核心期刊，雖然都是垃圾文章，但能從概念層面上對你的研究方向有個大概的了解。sci看一些諸如 J. Struct. Biol，Journal of Computational Chemistry之類的文章。

3.如果你做分子動力學之類的，沒有計算機背景的話可以從教程上入手，多練習一下。有疑問的細節再去從根源上搞清楚。其他的跟計算機基礎相關性不大。

4.如果你的老闆很牛，那你就繼續讀下去做科研吧。如果老闆都憋不出點東西來，趁早轉行吧，這行除了生物信息分析之外，現在來看沒有前途，就業崗位匱乏。

當然你也有可能是這方面的天才，另當別論。

LZ的問題描述有點太寬泛了：「蛋白/RNA摺疊」——這個底下都不知道能分多少個領域。LZ提到了主要是做模擬，目前比較流行的就是MD和MC了。

其個人認為如果研究摺疊的話，無論是做實驗還是做計算，統計物理和高分子物理必須都有足夠的基礎。其實如果想更深涉獵摺疊方向，計算是不夠的。想要看懂相關的文章，對於一些實驗技術也要有一定的認識。一些很基本的技術的用法和原理，比如CD必須要掌握。如果可行的話，最好接觸一些蛋白NMR，晶體學的知識。單分子是之前一段時間做蛋白摺疊的主要手段之一，隨著激光技術的發展這部分的進展極快，但諸如單分子FRET，光鉗等技術，作為10-15年前比較先進，目前比較流行的手段，是應該掌握其原理和應用方法的。

回到計算部分，入門的最好方法其實是各個軟體的Manual和Tutorial。這些基本是免費的。其實我之前問過一個很相關的問題：求推薦分子動力學模擬的入門書籍？ - 計算化學

我覺得幾個回答都不錯，應該對LZ有些幫助。

論壇什麼的，平時用的不多，我覺得入門的話主要還是靠看書，看paper以及和實驗室的高年級同學交流，這樣上手比較快。Paper的話Journal of Computational Chemistry, Biophysical Journal, Journal of Physical Chemistry A/B/C/Letter（我記得B是計算比較多的？記不清了）算是除去Cell Nature Science JACS這些綜合期刊以外比較需要關注的。Biochemistry上也經常會有Simulation相關的文章。

至於就業——看你才研一，如果擔心就業的話，還是早早學編程準備轉行吧；難得沒有跳實驗坑，墜落的不深，趕快趁早出坑。→__→

NCBI一本滿足

從量子力學開始學起。