在癌症治療領域，單抗類藥物相對於小分子靶向葯在治療效果和副作用上有明顯的優勢么？

01-06

本小白主要有3個問題
1. PD-1單抗是不是和其他類型單抗（例如曲妥珠等）類型完全不同
2. 近年來PD-1單抗獲批適應症快速增加，是說明PD-1單抗具有廣泛的抗癌效應呢，如果是效率如何呢
3. 未來靶向小分子向較與單抗類藥物會如何發展呢

謝謝各位巨巨答疑解惑！

唉，看到這道題蠻想答的，可惜沒多少時間。簡單說幾點吧：

1、同是單抗類藥物，PD1抑製劑的思想是靶向腫瘤的免疫抑制抗原，而曲妥珠之類的單抗靶向的是促進腫瘤生長的抗原。因此從本質而言，並沒有區別（都是抗體）。但從治療學的思想而言，是不同的。

2、腫瘤免疫治療，包括PD1在內，確實在某些臨床試驗中表現出喜人的效果。可是，從總體統計數字上而言，並沒有顯著地和其他療法拉開差距。同時，免疫療法也存在毒副作用。之所以批得快，跟政策調整有關。

3、小分子靶向葯和單抗類靶向葯，都是具有潛力的發展方向。上面有位答主列出的比較表格，其實不準確，是那位開講座的人的理解不夠到位。可以說，這兩者最大的區別在於，小分子可以靶向細胞內、外和膜上的抗原，而單抗類目前只能靶向細胞膜和細胞外的，進不了細胞內部。而至於表上列出的其他因素，都不是主要矛盾，甚至那些區別是不存在的。就算是單抗藥的口服這一塊，已經有人在開始研究了。（雖然我也覺得很神奇，不知道是怎麼做到的）

PD-1是通用的免疫checkpoint，類似它的還有CTLA4，更多是針對免疫系統而不是癌細胞。靶向葯一般是針對癌細胞里獨有的必須蛋白或者生物過程，上去不可逆結合或者中斷過程，

大分子的優勢是binding上有更多選項，什麼玩意你都能找個抗體bind上去，小分子就很隨緣了。缺點是DMPK屬性單一（所以最開始做的low hanging fruit是黑色素瘤這種沒什麼實體瘤但是到處轉移的東西），生產複雜導致容易有process related副作用，而且immunogenicity大，有時候會被抗抗體中和導致藥物劑量降低。

很好的一個話題，關於小分子和單抗的。說下個人淺見：

1.PD-1單抗和曲妥珠單抗的區別 @重慶人民在印度已經回答的很好了，不贅述。一個免疫類，一個靶向類。

2.PD-1單抗的抗癌效率其實被很多不靠譜的新聞報道誇大了，甚至出現過「癌症即將被攻克」一說。腫瘤免疫療法特別是PD1/PDL1抗體的出現確實是腫瘤治療史上一個巨大的成就和里程碑，然而要說癌症就此被攻克就是十足的扯蛋。PD1療法適應症確實相較很多一般抗癌藥物廣，然而也沒神奇到對癌症「老少通吃」的地步，且不說它並不能對全品類癌症都有效，我們只看某一種癌症，它的響應率也未必高，給張圖大家感受下：

Cell的一張圖，在轉移性黑色素瘤中高達60-70%的不應答率。

關於PD1的應答率問題目前還有很多問題沒解決，研究也正在進行中，這裡不展開。

需要註明下：一切的比較都是有基準的，跟很多傳統抗癌藥比PD1抗體已經是非常大的進步了；這裡談到PD1療法的一些缺點並不是無腦黑，所列都是客觀事實，只是希望給不明真相的群眾們一個清醒的認知，即離攻克癌症我們還有太長的路要走，不要被標題黨新聞給騙了。

3.這個問題幾乎是所有做小分子藥物的從業人員非常糾結的事，因為涉及到到底要不要轉行的問題，這裡不展開只放一張表：（當然是直接從某講座ppt中截圖的）

總結下：小分子和大分子藥物各有優劣，大分子藥物作為後起之秀自有其獨到之處，也是未來的發展趨勢，值得加大力度發展，然而想亂拳打死老師傅完全替代小分子藥物也是有點痴人說夢。

總之不管大分子小分子藥物，都是為人類健康服務，這點上來說，有什麼可爭的呢？

（計劃最近寫篇專欄文章展開講講最後這兩個話題，如果懶癌症不發作的話。。。）

問這個問題最好付錢，這個問題很大，每一個分問題如果細細的回答起來估計能夠寫好幾篇綜述了。並且你自己的表述可能也不盡準確，有些地方歧義？

慢慢回答吧，集贊不定期更新！

目前上市的單抗類抗腫瘤藥物的機理有很多種，主要有以下幾個大類：

抗腫瘤血管生成

靶向VEGF的貝伐珠單抗

靶向VEGFR的雷莫盧單抗

該機理認為腫瘤組織的生長與擴大是需要有血管供應氧氣等營養物質的，腫瘤組織增長到一定體積由於其內部缺氧壓力誘導腫瘤細胞分泌VEGF（血管內皮生長因子），VEGF與其受體VEGFR結合，誘導腫瘤周圍的上皮細胞分化生產血管。阻斷該信號以後，腫瘤血管生成受阻，已經生成的血管受到破壞，血管網路變化使得腫瘤組織內部的通透性變化。由於上述變化，營養匱乏結合化療能夠有效控制腫瘤細胞的增殖，因此此類藥物廣泛應用在多種轉移性晚期不可切除的腫瘤上。

阻斷細胞生長信號通路

靶向Her2的帕托珠單抗和曲妥珠單抗

靶向EGFR的西妥昔單抗，帕尼單抗，尼妥珠單抗

EGFR作為一個經典的藥物靶點，可以該藥物靶點為例來看看小分子抑製劑與抗體藥物之間的差別，先看看小分子抑製劑，以下銜接說的簡明扼要！

EGFR基因突變和對應的靶向藥物【最全梳理】

以吉非替尼為例，目前批准的適應症有以下：

待補充

但是以抗體為例，EGFR抑製劑西妥昔單抗的適應症為：

待補充

可以看到，西妥昔單抗的適應症主要在結直腸癌以及頭頸部腫瘤，並且在使用之前需要檢測K-RAS基因，如果是突變則都不推薦使用。

而吉非替尼則在結直腸癌這個西妥昔單抗的主要適應症上面雙盲對照並未發現生存期獲益。

以上可以看到，雖然靶點一樣，抗體藥物和小分子靶向抑製劑還是有區別的，在具體到某一個適應症上，其表現並不相同。甚至可以說，在EGFR這個靶點上小分子藥物的表現會更好一些，因為作為靶向細胞內的小分子抑製劑，面對腫瘤耐葯後能夠通過換新一代的抑製劑後繼續有效。但是EGFR的抗體藥物在KRAS突變以後基本上都是無能為力。

同時，在PD1抗體的適應證上，已經排除了EGFR突變的非小細胞肺癌，可能是因為在P葯剛剛試驗時候，研發者並沒有很強的信心做的結果比吉非替尼要好。這是製藥商在臨床試驗上的謹慎策略，也間接說明，腫瘤免疫藥物仍然有其局限性。

ADCC,抗體依賴的細胞毒作用，如靶向CD20的利妥昔單抗！

PD1 類藥物是新一類的腫瘤藥物，主要機理是腫瘤免疫！體內的免疫系統是一個平衡的狀態，也就是腫瘤防疫和免疫耐受！

關於小分子藥物和抗體類藥物的誰優誰劣上面，很多人習慣於華山論劍，討論誰是天下第一，海內無雙。但是個人觀點是各有千秋，各自擁有對方不具有的優勢：

1，抗體藥物的靶點，都是集中在細胞膜表面或者是細胞外（VEGF）,細胞內部的靶點，抗體是無能為力的。因為就目前的技術而言，抗體是很難進入到細胞內發揮其免疫學功能的，抗體可以進入細胞內部，但是進入到細胞內部的抗體往往會被細胞講解。而小分子藥物，由於其易於進入到細胞內部，所以針對細胞內部的靶點，目前的技術只能是開發小分子藥物。

我們可以以EGFR這個靶點為例，目前這個靶點已經批准了兩個抗體，西妥昔單抗和帕尼單抗。同時小分子抑製劑已經開發到第三代了比如吉非替尼和奧法替尼。

殷海洋：美國臨床腫瘤協會將免疫療法納入一線治療是否意味著 PD-L1 技術已經成熟？

未完待續

我是萌新，上面那個吳思涵大佬才是聚聚！！！

理論上，我可以繼續照搬傳統腫瘤科普里

社會(機體)-銀行(微環境)-警察(免疫系統)-暴徒(腫瘤)的經典比方來更清楚的講腫瘤發生髮展的各種因素和免疫如何生效以及免疫編輯乃至於微環境影響然後講一番機體與腫瘤的內在和諧關係。

因為沒有這些地基空談藥物真的不好講清楚。

但是我真的懶而且窮。

別的答主都很認真，有空我可以把他們答案套進來(會不會有抄襲嫌疑)。

————————

1.小分子B(靶向葯)和大分子B(抗體)是兩個針對分子A的策略。(構造中分子去完成多位點封閉多麼美好)(抗體只是一個蛋白大分子，不要被名字欺騙)

我們知道這兒有個分子A對腫瘤發揮功能很關鍵(根本沒有那麼多完美的單分子A，那麼A可以理解為一個分子組合，這也是個趨勢)，所以我們想阻止這個分子的功能，我們瘋狂純化分子A，然後針對他。

我們有兩種方法。

1.1.一種是用抗體(大分子)，抗體很好找，做個抗體庫去抓分子A就好了，能只抓分子A的抗體B是單抗，把所有的單抗B挨個試一試就好了。

1.2.另一種是小分子，小分子以前很難，一堆分子里鬼知道誰對分子A有作用，這叫篩葯。後來我們有了新思路，我們先看分子A結構和起作用的位置是什麼樣子，然後設計能結合這個位置的分子B，然後再修一修後(我的老師都瞧不起凱美納)，嘗試一大堆分子B，這個分子B叫靶向葯。

1.3.(單抗B都是靶向A的，但是小分子B就叫靶向葯，我的同學:靶向個鬼，全身都有分子A，你們又不只是靶向起壞作用的分子A啊)

————————

2.總之，我們雖然幹掉了分子A的功能！但是副作用也會有。

2.1.但是正常細胞/組織/器官的分子A也被幹掉了，所以會有副作用。

2.2.更可怕的副作用是這個B會對不是A的分子起作用，淦！

2.3.而療效是藥理學因素了，雖然都能幹掉A，但是要看給藥方式吸收效率濃度半衰那些的。抗體保存條件和價格都不如小分子，根本不用考慮誰優誰劣的。

————————

3.這段看不懂沒關係。

3.1.一個免疫負調控A，pd-1，ctla-4。

3.2.一個是腫瘤生長A，各種激酶(替尼)各種受體(her-2)各種信號配體(我沒見過轉錄因子A)。

3.3.所以藥物針對的疾病譜不一樣(一個葯管一個病，針對pd-1看起來像是廣譜抗癌藥物是因為針對pd-1的藥物，使用的是依賴於分子分型的癌分類: pd-1突變癌pd-1未突變癌，而不是傳統組織分型比如肺癌肝癌這樣子)。

直到現在，組織分型還是遠高於分子分型(顯然，組織特異性的差異表達基因太多了，而且好像好幾周前的老綜述文章剛提過這個觀點)。

3.4.未來，我不看好針對pd-1的藥物，因為我們必須要讓腫瘤暴露免疫原性，pd-1才有意義(雖然我們已經知道一些暴露/產生免疫原性的方法了並且正在討論)。

且以上方法都是針對腫瘤發生髮展的後續因素，而無法對抗始動因素(不穩定的基因組)，所以不會有什麼根本性逆轉。

————————

未來靠別人了，我也不知道，我要去賣保健品了，不然拿什麼給直播小姐姐刷禮物。

引入越來越多的計算是大趨勢吧。

這兩種思路各有各的優勢與不足，其他答主已經說的很清楚了。我個人認為從儘快實用化的角度來看小分子靶向葯還是比較可靠的，畢竟從機理到應用都比較成熟了。至於免疫檢查點抑製劑的思路我覺得還是等把免疫系統的運行機理搞得再清楚一些再說吧，這個思路我覺得是最有希望真正治癒癌症的。畢竟人體自身的免疫系統才是最管用的。

終於改完figure，等著被雜誌社秒拒的感覺好微妙，下面補充一下內容，為了闡述原理，有些地方有簡化，不必深究：

PD1單抗和傳統單抗藥物（以EGFR單抗cetuximab為例）都是基於單克隆抗體的，原理都是抗原-抗體相互作用。不同的是PD1單抗是能將癌細胞抑制Tc細胞的表面抗原PD1遮蔽掉，促進人體的免疫系統對癌細胞殺傷，同樣原理的還有PDL1和CTLA4單抗；傳統單抗一般是抑制掉對應抗原功能。

詳細說來，傳統的單抗類藥物，EGFR的cetuximab、HER2的herceptin多是針對突變或者高表達的細胞表面受體，通過表面的結合抑制信號通路的進行，如下圖1，EGFR二聚或突變異常激活後PI3K和RAS兩條通路被激活導致癌症發生髮展，如果加了cetuximab後，這個受體很難二聚或者激活下游的通路，實現抑制癌症的功能。

而PD1的抗體葯說起來就複雜很多：免疫系統的各種細胞都有一定的負調控因子，以免免疫系統的異常激活導致自身免疫病等。

APC表面的B7能結合CTLA4負調控激活的T細胞活性，通過加入CTLA4單抗，能阻止這種抑制，從而保證T細胞的活性，但實際CTLA4機制不是很清晰，單抗藥的結果也不好，這裡不糾結這個問題。

正常人體免疫系統有殺傷腫瘤細胞的Tc細胞。通過TCR識別癌細胞表面的MHC I進行識別（上圖綠色框框），但T細胞的識別和激活會因為自身的PD1受體結合PD-L1而被抑制。如果癌細胞表面高表達了PD-L1就能抑制掉Tc細胞的功能（上圖紅色框框）。PD1和PD-L1單抗的功能就是抑制Tc細胞的PD1和癌細胞表面的PD-L1結合，防止Tc細胞被癌細胞激活。

所以單抗類藥物的抗癌機制都是阻止受體-配體結合，但傳統單抗類藥物是通過直接抑制oncogenic的通路，PD1單抗是防止免疫系統的異常失活，促進Tc細胞殺傷癌細胞。

2. PD1藥物能走的這麼快，離不開最近幾年精準治療的大風。由於人體免疫系統殺傷癌細胞的時候需要癌細胞自身有足夠多的neo-antigen，以及足夠的MHC I呈遞，所以PD1單抗現在適用症都是針對neoantigen較多的黑色素瘤（日光）、腸癌（食物）、肺癌（吸煙）。現有PD1有效的結果都需要對病人進行分群，分群的依據還不確定，有幾篇nature認為可以按tumor burden分，burden重的適合用PD1單抗，也有文章說按照細胞表面的PD1/PDL1表達量或者MHC I數目來分群。

3. 單抗類藥物和小分子抑製劑藥物，前者只能針對錶面target，小分子可以針對胞內靶點，算是抑制癌細胞的兩條路，但這兩條路並不是對立存在的。

以EGFR為例，西妥昔單抗可以很強烈的抑制掉靶點的相互作用關係，阻止二聚激活下游EGFR通路。EGFR抑製劑的一代到三代都是針對激酶結構域的，可以單獨使用抑制掉L858R、EXON20(一代)和T790M（三代）突變異常激活的EGFR。但針對EGFR C797S的四代在研的變構抑製劑EAI045單獨使用效果就不好，需要和西妥昔單抗連用，通過單抗避免二聚，完全暴露出靶點，EAI045才能很好的進入位點抑制EGFR，如下圖。所以無論是單抗還是小分子，都不要孤立的看，臨床上也不會單獨的用，靈活和變通吧。