有沒有辦法從底物的結構為出發設計酶的活性位點進而設計整個酶？

01-06

現有的酶工業都是從自然已有的酶出發改變一兩個位點來研發新的酶。。。可不可以人類自己根據底物的結構來設計從未存在過的酶？覺得應用前景還是挺廣闊的，國內外有人做這方面研究的嗎？

最近在看一些相關的文獻，禁不住手癢來補充兩點。

David Baker所開發的蛋白「全新」設計（De Novo Design）其實並不是全新的。我把上述幾篇文獻翻了一遍，所有的文章都用了一個演算法，叫做RosettaMatch。和很多Rosetta的演算法一樣，RosettaMatch是一個基於「已有知識」的搜素演算法。而這裡的「已有知識」是已經解析出來的蛋白質結構。簡單來說，如果我想設計一輛「全新」的越野車，RosettaMatch會幫你設計四個越野性能超好的輪子，然後在所有車輛骨架的資料庫里找一個最合適的骨架，把設計好的輪子安在骨架上，這樣的新輪子配老車就是一個「全新」設計了。這樣的方法叫「全新」設計也不為過，不過叫半全新設計可能更恰當一些。

這個方法有一個顯而易見的局限性。盡然是基於「已有知識」的演算法，當你需要的答案在未知知識里，這個演算法就無能為力了。比如我們要設計一個有催化功能的膜蛋白。因為已解析的膜蛋白結構少之又少，這個演算法就很難從裡面挑出合適的骨架。

這個研究的前景顯然廣闊，一旦成熟，生物PhD們就可以喜大普奔的宣告生物的世紀到來了吧。不過目前為止，我們沒有任何成熟的方法。我前面挑了一堆骨頭，不過David Baker依然是這個領域的先導者，這個方法也是現有的最好的方法。在計算生物學領域，蛋白結構功能「重新」設計（redesign）依然是一個棘手的問題，更不用提我們離隨心所欲的「全新」設計有多遙遠了。

清華大學的Jianyang Zeng是做蛋白設計的，不過我沒聽說過他涉足過「全新」設計。

西雅圖華盛頓大學的David Baker是蛋白結構預測及合理設計領域的大牛（我本來想說最強者的）。下面是他們實驗室在蛋白設計領域的部分工作：

設計催化retro-aldol反應的酶：De Novo Computational Design of Retro-Aldol Enzymes
設計催化Kemp elimination的酶：Kemp elimination catalysts by computational enzyme design
催化Diels-Alder反應的酶：Computational Design of an Enzyme Catalyst for a Stereoselective Bimolecular Diels-Alder Reaction
關於人工設計蛋白的綜述：Computational Enzyme Design
設計可以和地高辛（digoxigenin）特異性結合的蛋白：Computational design of ligand-binding proteins with high affinity and selectivity
自組織成特殊架構的蛋白：High thermodynamic stability of parametrically designed helical bundles
設計和病毒蛋白BHRF1特異性結合的蛋白：A computationally designed inhibitor of an epstein-barr viral bcl-2 protein induces apoptosis in infected cells.

Baker實驗室鏈接：The Baker Laboratory

國內相關領域做的比較好的是北大的來魯華教授：http://mdl.ipc.pku.edu.cn/

光考慮底物和產物的結合是不夠的，還要穩定過渡態和中間體降低反應能壘才能起催化作用。目前計算機設計出來的都是活性很低甚至沒有活性的酶，和自然界中的差距很大。。。