腸道微生物組增加宿主壽命的原理是什麼？人類能否通過某種益生菌來延緩衰老？

01-06

原文鏈接：Cell：微生物遺傳組分調控宿主壽命-MedSci.cn

在這項研究中，科學家們篩選了3983個大腸桿菌突變體，並從中發現有29個突變體，其基因被刪除之後，可以增加宿主秀麗隱桿線蟲的壽命。此外，科學家們也發現，這些突變體能夠保護宿主免受年齡相關的腫瘤生長和β澱粉樣蛋白積累的影響。

在這個動不動就要你補充500億活性乳酸菌的年代，人們對腸道菌群的重視已達到了空前的高度。大多數動物，包括人類，都離不開腸道微生物。《科學世界》2017年第5期「消化特輯」中也重點介紹過腸道菌群，在大腸中，正是各種腸道細菌將食物纖維進一步分解，或將部分食物分子轉換成其他更易吸收的形式。

但如果考慮到整個動物界的話，則情況會變得非常複雜。比如說，這個世界上居然有動物的腸道內可能沒有微生物？！

比如一些毛毛蟲，即便腸道內根本沒有微生物，也能活得健健康康的。根據美國科羅拉多大學博爾德分校的進化生態學家Tobin Hammer的研究，腸道微生物群並不像我們想像的那麼不可或缺。

通過針對124種野生、食葉性毛毛蟲的研究，Hammer及其研究團隊發現，這些毛毛蟲體內並沒有所謂的「共生微生物」（resident microbes）——也就是和宿主一同進化形成共生關係的微生物群。

實際上，已經有不少研究發現難以在某些動物，特別是昆蟲體內發現微生物組的蹤跡，以至於相關的研究論文早已積壓了厚厚的一摞沒法發表，因為誰也不知道會不會什麼時候就蹦出個反例來。

傳統觀念一直認為，食草動物（無論是大大的奶牛還是小小的白蟻），往往需要腸道細菌的幫助才能將植物細胞壁完全分解以便吸收。由於Hammer研究的毛毛蟲也都以樹葉為食，因此Hammer也曾想當然地認為毛毛蟲體內一定也有類似的菌群。

在以往的研究中，食草動物的糞便中所含的微生物的DNA要遠遠高於植物的DNA。但在毛毛蟲的排泄物中，微生物的DNA可以說是少得可憐，且絕大部分來自食物攝入或所處環境，而並非自身。

為了測試這僅有的一些微生物會不會對毛毛蟲的生活產生什麼影響，Hammer教授還（喪心病狂地）向毛毛蟲體內注射了不同劑量的抗生素，企圖掃清其體內的微生物。結果呢，這些毛毛蟲依舊能健康地存活。

這也許真的是一種選擇性偏差，研究人員們自己都不願承認自己研究中的陰性結果，主流雜誌也不太願意發表這些結論，但實際上，Hammer的研究結果很可能在某些物種中普遍存在。

就好像同為生態學家的Melissa Whitaker教授一樣，在最開始研究毛毛蟲腸道菌群時一度懷疑自己的數據或方法有誤，直到後來才明確了這些毛毛蟲體內就是沒有腸道有機體的事實。「這真是一群特殊的食草動物！如果不依靠腸道細菌，它們如何消化樹葉呢？一定是有一套完全不同的方法，真是太神奇了！」

除毛毛蟲外，來自聖迭戈加利福尼亞大學的博士後Jon Sanders發現很多地表節肢動物，比如一些螞蟻的體內也沒有腸道菌群，但是文章在評審了一年半之後還是被拒掉了。也許除了昆蟲，很多食草的脊椎動物也存在腸道菌群缺失的現象。Hammer表示：「我真的聽到過一些研究人員反應在某些鳥類、或者魚類中也有類似的實驗結果。「

這些動物真的不需要腸道菌群嗎？還有什麼動物也不需要腸道菌群？而我們人類又有沒有必要每天補充上百億的活性菌呢？還是期待未來的更多研究吧！

來源/Nature News 編譯/lulu

有這個可能。

這篇文章之前看過，簡單講一下吧。

這是一篇今年6月發在《Cell》的文章，文章題目是《Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity》（微生物組的基因組成調節宿主壽命）。

▲多種腸道細菌的基因與可以調節宿主壽命（參考文獻 [1]）

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腸道微生物對於動物體健康的影響是毋庸置疑的。但是腸道微生物是一個複合的概念，尤其是哺乳動物腸道內的微生物菌群種類繁多，變異也多，想要知道究竟是哪種細菌基因可以促進長壽，難度相當大。

研究人員想到的是一種叫秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans，C. elegans）的模式生物，這種生物在實驗室中以大腸桿菌餵食。因此，用單一菌種來進行飼養，線蟲的腸道菌群也是單一可控的，從而就可以研究該單一菌種對生物體的影響。

擴展閱讀：【趣味模式生物】體態優雅的秀麗隱桿線蟲

▲秀麗線蟲可以培養在塗了大腸桿菌的瓊脂盤上（圖片出處見盤標）

研究人員用了一個含有3983個不同單基因突變的大腸桿菌文庫去逐個進行線蟲實驗，觀察這3983個突變大腸桿菌對線蟲壽命的影響，從中找到了29個大腸桿菌基因的突變可以顯著促進線蟲的壽命。

▲比如說這是這29種裡面的3種，可見用這幾種菌（分別為紅色、紫色、藍色）分別去餵養線蟲都能顯著提高壽命（參考文獻 [1]）

將這29個品系的大腸桿菌去餵養glp-1線蟲（腫瘤模型線蟲）和轉基因表達β-澱粉樣蛋白（沉澱積聚引發阿爾茲海默症）的線蟲，發現其中有13個可以同時促進這兩種線蟲的壽命。

這提示了這些基因突變品系的大腸桿菌可能可以改善腫瘤及阿爾茲海默症等年齡相關疾病。

▲13種突變品系大腸桿菌（紫色區域）可以同時促進這腫瘤及Aβ積累線蟲的壽命（參考文獻 [1]）

再回到這29個基因突變的大腸桿菌品系，它們都分別有什麼共同點呢？

線蟲裡面有多條調節壽命的信號通路，包括胰島素/胰島素生長因子信號通路（insulin/insulin-like growth factor，IGF-1）、雷帕黴素靶蛋白信號通路（target of rapamycin，TOR），以及熱量限制（caloric restriction，CR）等。用這29個大腸桿菌去餵養分別敲除了這些通路關鍵基因的線蟲，發現有27個分別或者同時與這些通路相關。這就表明這些細菌可以通過這些信號通路促進宿主壽命。

剩下還有2個細菌突變體△hns和△lon，與上述的這些通路都無關。研究人員通過深入研究發現，這兩種基因都與一種細菌多糖——莢膜異多糖酸（Colanic Acid，CA）的合成相關（hns和lon的突變促進CA合成）。而且，人為地給線蟲餵食純CA也可以提高線蟲壽命。研究人員發現，CA能夠調節宿主線粒體的動力以及線粒體非摺疊蛋白反應（Mitochondrial Unfolded Protein Responses，UPRmt），從而產生系統性的信號促進宿主的健康與壽命。

▲純CA（黃色）餵食線蟲可以促進壽命（參考文獻 [1]）

不僅在線蟲中，CA對果蠅（Drosophila melanogaster）也有類似的促進壽命的影響。

▲CA（黃色與橙色）也可以促進果蠅壽命（參考文獻 [1]）

這篇文章揭示了一個細菌通過CA分子與宿主線粒體交聯對話的新機制。所以題主說可否通過益生菌延緩人體壽命，這篇文章確實給了一個頗具前景的研究方向，當然，實質上還需要更多的動物實驗及數據去支撐。

▲細菌通過調節CA合成（橙色框）介導調節宿主線粒體非摺疊蛋白反應相關分子（綠色框），從而促進長壽（參考文獻 [1]）

▲總的示意圖：紫色、黃色、綠色、藍色、粉紅色的細菌可以通過一些常見的信號通路調節宿主壽命，而橙色的細菌可以通過調節合成CA影響宿主線粒體從而調節宿主壽命（Host Longevity）（參考文獻 [1]）

但是也無可否認的說，不同於其它藥物，CA的本身就是腸道菌群的自然代謝產物，安全性應該是可控的，所以可預見的是這項研究的應用實現，比如說用來開發基因工程益生菌促進長壽之類的，前景將十分廣闊。

十分感謝您的每一個點贊和關注！

參考文獻

[1] Han B, Sivaramakrishnan P, Lin C C J, et al. Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity[J]. Cell, 2017, 169(7): 1249-1262. e13.

原文鏈接：Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity

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瀉藥。（雖然藉助基因敲除對基因功能進行研究是我的本行，可文章的實質是大腸桿菌的基因突變體發生了代謝產物的變化，導致對人體這個受體間接發生了變化。大腸桿菌代謝產物如何影響人體免疫能力或壽命的研究，我幾乎無涉及。而且這也是多重因素的協同作用，對單因素分析的難度應該很難吧）

我只提供一個我在讀研期間聽到的一位華南理工大學教授的報告。她研究腸道菌群的穩態對幼兒心理疾病治療的影響。剛聽感覺好扯淡，八竿子打不著的兩件事，但是在大量詳實數據面前我驚呆了。大概得原理是腸道菌群的穩態會影響人的食慾和消化系統，間接導致人情緒的高漲和憂鬱。對有抑鬱症的兒童分析得知大部分同時會有厭食症的特徵，然後對這些兒童進行腸道菌群穩態再建，絕大部分厭食症兒童康復的同時，抑鬱症也緩解了。

所以我相信腸道菌群的穩態對人體的內穩態非常重要，這種影響會通過某些途徑反應在整個人體健康或者情緒精神上，從這個角度講，確實會增加人的壽命吧

除了這篇論文，Cell在同一期還發表了對這樣研究成果的評論。評論文里一張圖比原文里的圖更好的解釋了這個理論。

圖片來源：Gruber, Jan, and Brian K. Kennedy. "Microbiome and Longevity: Gut Microbes Send Signals to Host Mitochondria." Cell 169.7 (2017): 1168-1169.

簡單來說，Meng Wang 教授他們組突變出了一大群大腸桿菌，發現其中集中能影響線蟲的壽命和與衰老啊、腫瘤啊等有關基因的表達水平。再一比較發現，這些突變發生在Colanic Acid （CA）合成的不同階段。這樣一來，很可能起作用的就是大腸桿菌的代謝產物CA。證明這個很簡單，王教授他們就把純化的CA餵給線蟲，還真就起作用了。然後就弄清楚怎麼起作用的唄。

線蟲的基因組成跟大腸桿菌一樣，已經很清楚了，突變個把基因也不是特別複雜。那就突變來看看嘍。然後發現，能被CA影響的線蟲細胞內信號通路還挺多，包括mTOR、JNK、IGF 等。這麼一突變線蟲導致了一個非常重要的發現，就是突變其他各種基因都只能不通長度的影響CA延長線蟲壽命的效果，但是如果突變導致線蟲線粒體電子傳遞鏈受損，CA就徹底失效了。這下線蟲細胞里的癥結也找到了。

（稍微解釋一下線粒體在壽命里起的作用：線粒體是給細胞供應能量的細胞器，大家應該都知道。電子傳遞鏈是線粒體膜上一系列酶，每個催化一步還原反應，然後每個酶把自己的催化產物傳遞給下一個酶繼續催化，像一條流水線，最後釋放出糖裡面的能量，成為細胞功能的主要來源。它要是效率高，細胞自然能量慢慢，活力四射。對一個生物體來說，如果每個細胞都很有活力，不難理解這個生物整體也會比較容光煥發。）

然後朝著這個方向，王教授他們補上了從CA到電子傳遞鏈中間缺的這個環節，就是通過 drp-1基因還有 UPR來影響線粒體的裂變從而保持線粒體活性。雖然這個研究離商品化和解釋清楚中間所有參與的基因還有比較遠的距離，但是必須說這個研究非常鼓舞人心。

但是腸道微生物組能影響宿主壽命這個事，也不是王教授他們發現的。這個問題已經被很多人研究了很多年了，而且還證明了其他信號分子和他們起作用的方式。下面這個圖總結了更早些的研究成果。

圖片來源：Heintz, Caroline, and William Mair. "You are what you host: microbiome modulation of the aging process." Cell 156.3 (2014): 408-411.

這個綜述論文也發表在Cell上，看來Cell真的很關心人類的壽命。（這個圖解釋起來又要說來話長了，回答太長大概每人愛看，要是有人有興趣再補解釋。）

從進化的角度來說，這個發現更有意思。CA是一種細菌在感受到周圍環境中巨大生存壓力的情況下合成的代謝產物，可以理解為細菌間的化學語言，就是向整個種群喊話：親們，大環境艱難，大家要有所準備，及時作出調整，保持生存競爭力。線粒體原本就是細菌！這個遠古細菌因為一個偶然的機會寄生到了動植物細胞裡面，然後就不想離開了，慢慢退化成了一種細胞器。所以，這很可能是細菌和細菌間的遠古對話，而線蟲、果蠅甚至人都只是偶然間接受益了。

在腸道微生物組和宿主之間的恩恩怨怨這個研究領域，細菌對神經系統的影響，研究成果更多些，主要有兩方面發現：

腸道微生物組的數量和多樣性都是隨年齡變化的，先增再減
腸道微生物組對小孩的神經系統發育和老年人的神經系統退化有重要影響，這兩個階段也是腸道微生物組多樣性急劇變化的兩個時期。

細菌對神經系統的影響這個問題要是綜述起來又是說來話長，但是絕對不是影響內穩態被影響，導致多中生理變化這麼籠統，而是很具體，像上面Cell發表的研究這樣具體到某個小分子或者基因。比如乳酸桿菌就能通過和迷走神經的接觸影響神經系統的功能。

（再稍微解釋下迷走神經：第10對腦神經，是腦神經中最長，分布最廣的一對，主要負責軀體和內髒的感覺和運動，在消化系統當然也有大量迷走神經的分支。）

乳酸桿菌能夠通過迷走神經末端分支，影響這些細胞在其他位置的GABA（γ-氨基丁酸）受體表達。GABA是一種神經遞質，負責從一個神經細胞向另一個神經細胞傳遞消息。這些神經細胞上面的突起可能長到難以想像，比如一米左右，也就是說影響了這一個神經細胞，可以通過它影響一米以外的其他宿主細胞。形象一點理解就是搭上了一根電線，然後開關一開，電流就沿著神經突起這根線迅速傳到很遠以外了。比如，增加大腦裡面扣帶回區域GABAB1b受體的表達，同時降低海馬體、杏仁體還有藍斑核裡面GABAB1b受體的表達水平。腦細胞基因表達都變了，顯然會影響行動能力和認知水平。比如，影響帕金森症的輕重程度。（Bravo, Javier A., et al. "Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve." Proceedings of the National Academy of Sciences 108.38 (2011): 16050-16055.）

圖片來源：Dinan, Timothy G., and John F. Cryan. "Gut instincts: microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration." The Journal of physiology 595.2 (2017): 489-503.

實驗中，通過增加魚的腸道菌的多樣性，確實增加了魚的壽命（實驗設計還是嚴謹的，結論可以值得信任）

由此推測，增加人的腸道菌的多樣性，也可能能增加人的壽命。不過這個問題無法證實，只能等待未來科技的發展了

看了上面的答案，自己感覺人體是一個系統，和周圍的環境一起，變成一個大的系統，互相之間都會發生關係及關聯，所以說不管是腸道還是其他的器官皮膚，都會對人類產生影響，上述只是在說腸道微生物的影響，個人覺得酸奶有點過度營銷的後果，菌類當然好，不然古人幹嘛要把靈芝當作寶。說著說著感覺又有點玄學和佛的感覺了。

沒看這個文獻，也沒研究過這個領域。但從你提的問題來看，他的作用影響類似於增加了體內抑癌基因種類，或者加強了部分抑癌基因啟動子或增強子（插入），導致某些腫瘤的抗性增加。原理和病毒相關腫瘤一樣，只是反過來了。就好比這個細菌能生產魔免藥水，讓你對部分魔法攻擊暫時免疫而已。說對壽命的影響太誇張，估計是中國的腦殘小編篡改的。

不好意思，我不知道，我不是搞基礎的，我是臨床醫生

瀉藥。

雖然不知道為什麼被邀。

感覺有聯繫。等閑下來搜集了資料再來補充。

微生物種類繁多，作用也相當複雜，存在著多種可能。哺乳動物的腸道是一個複雜的共生體系，各種腸道微生物共同生存，嬰幼兒的腸道情況和媽媽的多為一致然後在這基礎上繼續發展。調節腸道菌群目前最常應用的是乳酸菌，很多時候大量乳酸菌可以調節菌群，緩解拉肚子的情況

有沒有直接影響很難說，但是間接影響肯定有，腸道微生物群落不正常了，會增加影響腸道功能的發揮，牽一髮而動全身，自然很容易使人早衰