小分子藥物研發行業存在哪些問題？

01-06

原問題「小分子藥物研發是夕陽行業嗎？」。經建議修改。

是，裁員滾滾來。聽說NJ已經裁的慘不忍睹……

人家急需新一代抗生素的現在，已經沒什麼大葯企願意側重這個了。臨床成本太高，仿製太容易，專利期還那麼短。

更：題目改了，這個回答也就沒有意義了。之前說的是「小分子是夕陽產業嗎」，如果是給新入行的人說，我肯定會憑良心說去做大分子。之前公司rotation，做小分子的明顯能感受到他們的危機感，畢竟裁員不是哪一家混的不好裁，是整體都在裁然後靠外包靠買。大分子研發哪怕臉黑不出東西大家現在也能有挺好的耐心，upstream downstream和分析更是非常核心的部門，這些外包出去了filing都沒得做。

居然有人@zhangler說研發搬去CRO是行業發展的體現……服，你去你的CRO吧，我還是覺得大葯企里人生難度低一些。順便可以把這話給那些混到三四十歲有老有小有房貸又沒技能轉行的人說說。

至於現在的問題「小分子有哪些問題」，不懂，不說。

稍微更新一下，下面這個答案里我說小分子會逐漸退出歷史舞台，並不是說小分子就馬上要被大分子藥物完全取代了，而是說這是一個趨勢，事實上我認為這個「逐漸」是一個很長的時間概念，幾十到上百年吧。而大分子最終能否取代小分子，更主要的是看綜合學科的發展，如何克服大分子的bioavailability，如何穿過細胞膜，如何突破BBB，更遠了說，基因療法、幹細胞療法、免疫療法等取得重大進展而成為大多數遺傳性或者獲得性疾病的主流療法，在那之前，小分子還是會在很多疾病領域起著至關重要的作用。

另外，研發領域的趨勢和臨床醫學上的應用還是有區別的。

----------------------------------------------貼一個我幾年前回答過答案吧，當時主要是站在小分子的角度和大分子藥物比較，現在對這個問題又有不少新的看法，以後有機會再從大分子藥物的角度寫寫。

我在美國一家生物技術公司做藥物研發，大分子小分子以及中間大小的分子（比如各種大環）都有所涉及，因此對這個問題稍微有些了解，試著用通俗的話來講講。

要了解這個問題，首先需要現代藥物研發最重要的手段，那就是」碰運氣「，也就是」篩選「。要進行」篩選「，首先你要有一個篩子，其次要有一個庫，裡面有足夠的東西讓你篩，然後你要知道庫裡面的這些東西是什麼，長什麼樣，最後被你篩出來的東西你要能夠大量生產。當然現在已經有一些新的手段，但是歷史上，特別是製藥業蓬勃發展的90年代，篩篩大法是絕對的主流。

所謂的篩子，其實就是基於各種疾病指標的實驗，包括target binding, phenotypic, in vitro, in vivo等等，也就是說你把你的分子（不管大小），丟到這些實驗里去看有哪些有效果。所謂的庫，就是一個分子的library。對於小分子來說，由於有機合成在上個世紀70-80年代的突飛猛進，導致了大量複雜、穩定、帶有雜環等原來很難合成的分子的出現，而NMR,LCMS等檢測手段的進步也導致了很多天然產物的分離成功，對這些天然產物全合成的研究又促進了其他類型的分子的合成，因此到90年代，各個製藥公司的分子庫里已經存在了大量的小分子（以上百萬記）。雖然說蛋白質，DNA，RNA等生物大分子在製藥方面的研究也起步於70-80年代，比如基因重組技術在1973年就出現，對生物工程技術至關重要的PCR技術直到1983年出現，但是由於人類當時對千千萬萬的生物大分子的結構和功能完全不了解，事實上即使是現在也是一知半解，比如人類基因組，蛋白質組，已經其他各種七七八八的組學在當時完全還沒有影子，而且生物分子的合成和分離也要比小分子困難的多，所以人們當時基本上還沒有辦法用生物大分子進行篩選，有的一些主要也是基於已知的功能，比如胰島素。

有意思的是，生物技術的發展導致了一些重要的疾病指標和靶點的發現，從而使得各大製藥公司能夠使用手中上百萬的小分子對這些疾病和靶點進行篩選，進而導致了90年代新葯的大爆發。值得一提的是，雖然說小分子庫到現在還在逐年增長，但是分子類型和多樣性的增加速度在逐年減小，促進新型小分子葯開發的，主要還是新的靶點和疾病指征的發現，也就是說，大多數大公司其實是在用新的篩不停地篩選舊的庫，以期原來沒有被篩出來或者已經篩出來的分子有新的藥物作用。

最後是生產問題，小分子相對來說易於合成和純化，而且formulation一般來說比較簡單且容易控制，而大分子除了合成和分離較麻煩，由於大分子的作用強烈依賴於它們的立體構型，而這些分子的立體構型有很容易在外界條件變化的情況下被改變導致其失效，因此對formulation的控制非常嚴格，稍微有點不同就會產生非常嚴重的後果。有些大分子藥物比如胰島素和一些抗體（胰島素確切來說不算大分子），甚至需要冷藏來保存和運輸，導致成本增加。這些問題加上大分子藥物不能口服，大大地限制了大分子藥物的市場和與小分子藥物的競爭力。因此在當時很多疾病的藥物市場一片空白的情況下，絕大多數的製藥公司都會把精力放在小分子藥物的研發上。

如今，由於不少小分子藥物的專利懸崖到來，而小分子庫又沒有顯著的更新，加上許多新型的疾病顯現出一些靶點是小分子藥物無法作用的，比如一些蛋白質-蛋白質相互作用，由於作用面積較大，單個小分子無法有效干擾，而利用大分子藥物比如擁有類似作用面的蛋白質來干擾卻特別有效。因此大分子葯肯定是會越來越流行的。而口服的問題雖然還沒有解決，但是已經有許多新型的藥物輸送技術在開發中，相信不遠的將來一定會有這方面的技術來解決這個問題。

總之我認為小分子葯作為製藥科技發展初期的成果，肯定能夠在未來相當長一段時間內繼續在一些常規疾病中起到極其重要的作用，但是由於其缺乏特異性的自身缺陷，以及越來越高的篩選、合成壁壘，逐漸會在一些重大疾病（比如癌症）中退出舞台，被大分子葯和更先進的治療手段取代，比如單抗和免疫療法。

這樓里所有說大分子能取代小分子的，未免也太樂觀。至少從今天的技術水平來看，小分子幾乎在所有的治療領域中都有不可替代的地位。

相對於大分子，小分子具有如下特點：

1、可以作用於細胞膜內的靶點。目前有一些將大分子轉運跨膜的技術，但不太成熟。估計未來幾十年內細胞膜內靶點還是只能通過小分子針對。

2、可以口服。口服畢竟還是方便並且完全沒有痛苦和注射的安全性問題。大分子極少有能通過消化道吸收的，個別針對消化道靶點或者可以通過消化道吸收的也許可以口服，但注射仍是主流。

3、組織滲透。小分子往往組織滲透性更好。尤其對於某些血供不是很好的實體瘤，更好的組織滲透性往往意味著更好的療效。

4、部分小分子可以通過血腦屏障，對於大腦內的很多靶點只能用小分子針對。儘管很多中樞神經的疾病會一定程度破壞血腦屏障，使得大分子也能穿透血腦屏障，但並非所有疾病都是如此，尤其是精神類疾病。所以目前大多作用於中樞神經系統的藥物依然是小分子為主。

上面4點優勢是本質性的，即便未來大分子成本能下降到很低的水平也很難改變。

小分子藥物現在蓬勃發展，何來夕陽之說？

答主所謂的夕陽產物應該是針對生物葯而言吧？那請答主看看自己及周圍的朋友，有誰是真正用到生物葯的？估計除了糖尿病人，沒誰會用吧。大家治病還得靠小分子藥物。

現在的生物藥物，除了疫苗外，主要面向的是癌症及類風濕關節炎，這兩種病基本都可以說是絕症。類風濕關節炎雖然不死人，但得了這病，活著比死了難受。這樣就很好理解為什麼生物葯會面向這一類適應症了。用則活，不用則死。而事實上，即使在這兩個領域，也有大量的小分子藥物上市，比如各種替尼。替尼類的銷量加起來是超過抗癌生物葯的。

2015年，藥品銷售TOP100，第一名為治類風濕的生物葯阿達木單抗，第二名為小分子抗丙肝葯索非布韋。隨後是大量抗癌和抗類風濕的生物葯。但是生物葯賣得好，並不意味著他的治療就更好。只是因為一個原因：貴。以阿達木單抗為例，7000多一支，開始時兩周打一針，之後一個月打一針，還不能停，一停就複發。你算算得花多少錢。索非布韋之所以能到第二，也是因為貴。

國外有大量葯企在從事小分子藥物研究，並不比生物葯的少。2015年FDA批准45個新葯，生物葯佔12個，而化葯有33個，這就是很好的證明。

所謂葯企裁員，只是人家經營的正常情況。並非裁掉研發，只是把研發搬到人力資源更低的地方去做，比如中國。答主可以了解一下藥明康德在幹什麼事。所以，夕陽產業，頂多也就是對老外而言，對中國人來說，不存在這個問題。

樓上所說的抗生素，大葯企確實不關心。因為抗生素是一過性的，吃了，病好了就不吃了。而降脂、降糖、降壓的葯，一吃就是一輩子，市場大，回報豐厚，他們更喜歡這種。所以，重不重視抗生素與小分子藥物是不是夕陽產業無關。

我知道的有勃林格·殷格翰（Boehringer Ingelheim）最近關停了所有的小分子業務，然後又新建了一個免疫療法研究中心Boehringer axes small-molecule discovery ops as RD focus shifts to immuno-oncology 有人能說說勃林格是一個什麼樣的公司嗎？

勃林格還給一家做溶瘤病毒的公司砸了2億多歐元，希望能有好消息吧！這個公司是做彈狀病毒的（水皰口炎病毒），彈狀病毒也是我最喜歡的病毒之一。

紙糊er眼中除了CS和金融都是夕陽行業

還好問題修改了。要不，等生物葯什麼時候能透血腦屏障了、可口服了再來問也不遲。

新葯太少

一旦專利到了被國產仿製葯群毆太慘了

不得不承認的一點是，目前小分子藥物的優勢越來越小。

成功率低，千辛萬苦篩出來的先導化合物可能會因為毒性大，不穩定，難合成等種種原因止步於研究階段，更不要說上臨床了。很多情況下需要依賴於有機合成或合成生物學的發展。

特異性方面相比於抗體葯沒有優勢。

成本方面可能沒有大分子藥物高，儲存方面成本相對低，方便使用。如果合成業可以解決修飾以及降低毒性的問題，個人認為小分子葯的優勢還是很明顯的。

最後，科學是不斷發展的沒有永久的朝陽產業，也沒有永久的夕陽產業。

研發成本高，仿製門檻低，各國都有地方保護主義，困難重重。

現在中國跟印度是美國玩剩下的，還算如日中天。在美國的話小分子合成很難找工作~~但是回天朝。。。還是比較容易的~~