2015 年諾貝爾化學獎得主保羅·莫德里奇在科研上有哪些突出貢獻？

01-06

保羅·莫德里奇因為DNA修復機制的研究獲獎，它在DNA修復機制的研究里有哪些關鍵貢獻？在科研上有哪些突出成果？
https://zh.wikipedia.org/wiki/%E4%BF%9D%E7%BD%97%C2%B7%E8%8E%AB%E5%BE%B7%E9%87%8C%E5%A5%87

說幾個事迹吧。

非常nice的一個人，我聽過老頭的課，都七十歲了，還那麼靦腆。而且那麼大歲數了還親自在4度冷室做實驗，而且還是放射性實驗，可見其對科學的真心熱愛。他是DNA損傷修復領域的鼻祖，發現了Mut開頭的好多基因。

這個老頭對自己的研究要求一絲不苟，他點頭的論文，你都不用擔心review，直接接受，你過了他這關就行。

有一次，一個postdoc的paper他要發jbc，postdoc跟他生氣了，結果最後發了cell。就是這麼淡泊名利。

還有一次，他實驗室的一個人向另一個學校的實驗室要東西，結果那個人不給。Paul就給他們老闆發郵件說，你的funding都是NIH給的，用的是納稅人的錢，你有義務把它無償與別人分享，你要是不給，我就讓NIH不給你續funding。

這是個很有意思的問題。

　　Paul Modrich應該是上個世紀典型的分子生物家了。

　　從他的科研發表履歷來看，他研究過DNA的各種酶：DNA連接酶，DNA聚合酶，還有EcolR I(限制性內切酶)以及DNA甲基化酶。

　　具體在他得諾獎的工作來看，他的貢獻就是在體外，利用自己發現了幾個蛋白，加上其它人的研究，重現了錯配修復的過程。

（得獎文章：Science. 1989 Jul 14;245(4914):160-4.DNA mismatch correction in a defined system.Lahue RS1, Au KG, Modrich P.）

在哺乳動物細胞中的類似研究。

（Mol Cell. 2004 Jul 2;15(1):31-41.

A defined human system that supports bidirectional mismatch-provoked excision.

Dzantiev L1, Constantin N, Genschel J, Iyer RR, Burgers PM, Modrich P.）

　　能把甲基化和修復連接起來，並通過實驗來驗證，這就是他的貢獻。

　　說他是典型的分子生物學家，是因為這批人的研究套路都是差不多的：先是找到幾個關鍵性的基因產物，再通過體外重構來找到關鍵性的機制。差別在於，體外實驗的設計上。Modrich的體外實驗設計就是比較好的。(Proc Natl Acad Sci U S A. 1983 Aug;80(15):4639-43.

Methyl-directed repair of DNA base-pair mismatches in vitro.

Lu AL, Clark S, Modrich P.)

謝邀～

他發現了DNA錯配修復機制，這對於生物基因組的穩定性有至關重要的意義，DNA聚合酶雖然有矯正活性，能自身察覺到鹼基錯配並從3"末端一直切到把錯誤去除，但是這樣的準確度畢竟有限，而且DNA複製這麼重要的事情當然得多重保險！所以就有這麼一個叫做MutS的蛋白在剛合成的DNA鏈上快速滑動監測錯配，錯配的地方DNA會扭曲，MutS就停在這兒了，並且自身構象也會隨之改變，使之能夠招募其他的蛋白如MutL和MutH，MutH是一個依賴於MutL的核酸內切酶，能把DNA單鏈切開一個口子，之後核酸外切酶就會根據這個口子把這條鏈切切切一直切到錯配的地方，之後DNA聚合酶再識別，依照模版補出被切掉的部分，然後DNA鏈接酶把缺口一連，大功告成！

那麼你可能會問了，MutH是怎麼知道該切開那一條鏈的呢？怎麼保證切開的就是新合成的錯配的鹼基存在的鏈啊！

原來，這種生物的體內還存在一種叫做Dam甲基轉運酶，能夠把基因組上所有的5"GATC3"中的A給甲基化了，但是新合成的鏈上的5"GATC3"序列有一種SeqA的蛋白結合著，防止此位點被Dam甲基轉運酶甲基化，因此新合成的鏈和母鏈就有了甲基化的區別！即新合成DNA就是半甲基化的，而就是這麼巧，MutL能夠識別甲基化的5"GATC3"序列並帶著MutH一起結合上去，並讓MutH切開甲基化5"GATC3"的互補序列，這樣就確保了MutH切開的是新合成的具有剪輯錯配的鏈

這麼神奇，為什麼我感覺好假，生命一定是外星人發明了扔到地球上的對不對！

當然，這個模型還存在一些問題：

1. MutH切開之後，怎麼確定應該是由5"外切酶，還是3"外切酶工作？即怎麼確定錯配部位在MutH上游還是下游？（我猜，是不是，外切酶行進方向總是朝著MutS所在的部位？）

2.萬一錯配部位（即MutS結合部位）離最近的5"GATC3"甲基化位點都很遠怎麼辦？（有人說他們會把DNA彎起來，我怎麼感覺那麼假）

2016賽季歐冠冠軍，兩次西甲最佳CM，不謝

2015年諾貝爾化學獎獲獎者Paul L. Modrick，他的研究方向主要在於核酸生化學（Nucleic Acid Biochemistry）, 生物癌症學（Cancer Biology）和變異的起點（Origins of Mutation）。

他這次獲獎主要是因為發現DNA 錯配修復系統。

DNA Proofreading - DNA對照更正的重要性

如果錯誤的基因沒有被檢查到，並且一直存在的話，那就會變成永久性基因突變。而且它也會一直存在於你的體內。為了防止如此嚴重的後果，我們有Mismatch repair system，而Paul L. Modrick也因為發現其中的運作過程而獲獎。

了解DNA 錯配修復系統？（DNA mismatch repair）

首先，基因在複製(duplicate)，轉錄(transform)的過程中，是有一定幾率出現錯誤的。總體而言，DNA polymerase在replisome複製的過程中，每一個BASE都有10-8 出現錯誤。而且，修復酶（repair enzyme）也會繼續修復99%的錯誤，以致基因複製轉錄過程中出錯的概率降低為10-10。

用E.coli 當例子，其中做DNA錯配修復的酶，有MutS，MutL，MutH， UvrD，UvrA, UvrB, UvrC, UvrD, RecA, RecBCD, UmuC，做不同種類的DNA修復，包括：mismatch（錯配），Base excision repair （刪除多餘的Base），Nucleotide excision repair (整一個DNA nucleotide刪除)，double-strand break repair （DNA 鏈狀結構斷層修復）,translesion DNA Synthesis (轉損害合成修復)…

第一次發帖,,然後這些都從國外學的。如果有錯誤，請指正！謝謝！！