保守基因與非保守基因的重要性如何理解？

01-05

很多工作做某個基因的功能都會強調其在物種中的保守性，選題時大家也傾向於研究保守基因。基因保守通常賦予生命相似的、基礎性的、不可或缺的功能，重要性毋庸置疑。但非保守基因卻可能是一個物種之所以有別於其它物種的原因所在，為何鮮有研究？

你的理解是正確的

你說鮮有研究是文獻看得多少的問題

正好這幾天在看Gerald Crabtree介紹SWI/SNF complex 的文獻綜述，這是一個從酵母保守到人類的protein complex, 隨著進化出現越來越多的亞基，但是在人類癌症和神經疾病中致病的突變亞基大都是酵母和果蠅中不存在的亞基，比如Arid1a. 最近Nature Genetics在線發表了四篇文章，全部是SWI/SNF complex亞基突變誘發癌症的機制，所以不是鮮有報道，而是你讀的太少。

非保守基因之所以不保守，是因為他有時候可以被代償，導致研究比較難做。就非常難以確定這些基因的功能。

舉個例子，一個城市裡只有公交車。

比如說你研究學校到寢室的公交車線路，一共有十多條公交可以從寢室到學校，然後你敲除了四五條公交線路，學生還是能從寢室到學校，你這個時候難道能說：我們發現，被敲除的這些公交車對於學生能否從寢室到學校是沒有顯著性聯繫的。

但是如果你研究寢室到機場的線路，只要敲除機場大巴線路，就不能從寢室去機場了。

所以，非保守基因的研究沒有保守基因的研究熱，但是還是有很多人做。

這個問題實際上比看上去更有趣一些。

雖然大家都大概理解「保守基因」和「非保守基因」的意思，但實際上，這個概念並不是界限很分明的概念。或者說，可以對基因的保守度進行評價，而這個評價本身就要包括對物種的選擇。什麼樣的基因是非保守基因，仔細想一想，其實根本沒有一個合適的定義。一個物種特有的？還是一個屬特有的？還是某些物種中不存在的？

基因的保守度在進化上被認為和功能的重要度相關，尤其是和生存相關的功能。對生命力重要的基因選擇壓力大，進化得慢，保守度高。如果從這個角度看，「保守基因」就是比「非保守基因」重要。哪種基因的研究多，不知道有沒有實際的統計，但如果認為「重要的基因研究比較多」這個假設成立，那「保守基因」應該比「非保守基因」多。至於到不到「鮮有研究」的程度……還是看你怎麼定義這個程度吧，我想看看沒有注釋的基因的比例和注釋新基因的進度和速度，多數研究可能還是集中在所謂「保守基因」上。當然，這些說法都不精確。大概是那麼個意思吧。

另外，某些基因的保守度能否解釋物種的差異……這也值得商榷吧……

這個問題好難回答，你指的基因應該是蛋白編碼基因吧？你所指的同源基因是直系同源基因吧？我姑且這麼認為啦。

在做基因的功能研究時，我們通常會選擇模式物種來做體內實驗驗證，比如小鼠、線蟲還有果蠅，那麼問題就來了，你咋知道A基因在這些模式物種中的功能和其在人類里的功能是一致的呢？因為我們都默認這樣一件事: 相似的序列會有相似的功能。所以人類的A基因，我們通過序列比較(blast)發現模式物種中也有一段高度相似(只是相似，不太可能是完全一致)的序列，我們在做注釋的時候就將其也注釋為A基因，這是比較理想的情況，實際上的情況有很多種:比方說人的A基因在小鼠基因組中發現有不止一個(兩個，三個甚至更多)基因可以比對上(coverage和identity幾乎一致)，那到底哪個才是真正的同源基因呢？Actually,它們可能都是A的同源基因，是物種分歧之後產生的。不恰當的比方，人和小鼠分歧之後，小鼠遭遇寒冷天氣，為了適應寒冷，某禦寒相關基因迅速爆發，產生了兩個新的拷貝(這倆拷貝與A基因互為旁系同源基因)，在寒冷過去之後，新產生的基因又幹嘛用呢？三種可能:1) 假基因 2)降弱自己的功能，與其他倆旁系同源基因合在一起繼續發揮禦寒功能 3)新基因

我們去了解別的物種的基因的功能，追根到底還是希望更好的了解人類，即研究我們的共處，而非異處。

特意去研究動物中特異的基因，肯定是因為該物種有非常特殊的特性，比方說裸鼴鼠和盲鼴鼠這兩個小東西就很多人去研究人家跟咱有啥不同，為啥呢？誰讓它們牛逼，有抗癌特性呢，而且還長壽。。。誰不想長壽，不得癌啊，這種本子遞上來，你說支不支持？

這是因為科學家的研究內容很大程度受到現實因素的影響。

以前覺得，只要是科學相關的，有意思的，個人感興趣的，都很棒，都值得深入探索。純粹的科學，是這樣的。然而事實則不然。

研究需要經費支持，經費的申請就需要你做的東西，發表的成果夠重要，粗暴的說，就是publication要夠強，別人對你做的東西也感興趣。有實際應用更好（但是基礎生物領域太少），否則很難申請到經費。從最後一點來說，與人類疾病相關的，高等生物特有的非保守基因的研究相對於低等生物多得多，也並不少有。像我們實驗室做低等模式生物，篩選拿到不保守基因，根本不用考慮，直接扔掉。（題外話，做多了，有經驗的老闆，不管保守不保守，有些基因一碰到，可以直覺知道後面好做不好做，這就是大牛的區別。當然不絕對）

研究保守基因的好處是：

1. 保守的基因，可以受到其他研究者的關注，提升重要性。很多時候，一個實驗室做的東西關注的點很細。比如某種生物的某種生理現象，某類基因，某類發育過程。如果你做一個基因，只有你關注的這個系統才有，與別的任何研究都不相關，與人類更不相關。那麼就沒有人對你做的東西感興趣，在整個研究大領域中，你的東西也就不重要，因為你無法對別的方向做出貢獻。如果你的基因很保守，很多時候，基因的功能也相似，別人利用不同的系統，可以相互借鑒和比較。對促進學科的發展，有相當積極的意義。此外，試想，當你聽到一個不同的研究者做彙報時，如果他的成果對你的研究有所幫助，你是怎樣的心情？相信比起他的研究，你應該更關心自己的課題。

2. 獲得更多的關注，意味著你的文章更容易發表。雜誌發表文章的最終目的，同樣看重的是引用率和重要性。保守的基因，等於擁有更多潛在的讀者和關注度。雜誌社會有相當高的傾向。但不排除某一些非常特殊的非保守基因，比如表型非常獨特，夠吸引眼球。然而，這種文章也必然是曇花一現，淹沒在文獻的海洋里。

總的來說，研究保守基因成為主流，是必然的。但是不能無視非保守基因的存在。

1. 非保守基因對研究物種的衍生、進化有重要意義。對進化生物學，系統生物學來說是不可缺少的。

2. 非保守基因有可能存在潛在的應用價值。一是由於知識的有限，非保守基因可能隨著深入研究，發現新的功能和意義。不知道CRIPSR/Cas9算不算一個合適的例子。CRISPR/Cas9系統本身是細菌特有的「免疫」工具，但是經改造後，卻廣泛應用於絕大多數其他特種中，作為目前最強大的基因編輯工具。此外，有一些基因在編碼的蛋白序列水平上，毫不保守，然而成熟摺疊的蛋白質，在結構和功能與別的蛋白十分相似。對別的領域也可能起到重要推動作用。生物的妙趣，有時在於，雖然不同的特種採取了不同的進化方式，但是最終目的和結果相似。有一種取異曲同工和殊途同歸的感覺。

不保守基因並沒有「鮮有研究」。

而且實際上，大家選題的時候也通常不會考慮基因到底是保守的還是非保守的，要研究的科學問題（比如你的表型，功能）才是需要考慮的對象，哪裡會管基因的保守性……

基因的保守性只是在說故事的時候需要考慮的問題。通常而言，基因的作用越基礎，往往越保守；功能越獨特，與環境越相關，多樣性越高。比如管家基因，不同物種中保守性都很高；而植物的抗病基因，尤其是識別病原菌效應因子的結構域，需要應付病原菌的快速進化，那當然就變異大，甚至不止不同物種中變異，同一個物種中變異都很大。

甚至有一種基因叫做特異基因，植物里有，動物里也有，在其他物種中完全找不到同源基因。在植物里往往跟雄蕊發育相關，在動物里往往跟精細胞發育相關，從功能來說就可以看出基因的獨特性。

保守的基因在研究的時候有一堆參照物，結構、功能、蛋白結構等等，做起來比較好做；但是非保守基因，個人感覺如果做得好，故事更加吸引人一點。

從進化的角度看，那些在種內保守，近緣種間發生大的或者關鍵性突變的基因更有意義。這些可能是種化的基礎。我研究過的一個基因就是這樣，在兩個姐妹種間有幾個氨基酸的變化，而且三維結構上這些氨基酸所在的位置正好是和配體結合的，很好的解釋了兩個種只所以分化為兩個種的原因。另外還看到別人的研究中有類似的基因，種內保守，種間有差異，導致兩個物種的食物產生了變化。

很贊同echoi的說法。再補充一下。

其實無非就是兩種情況：

一種是在模式生物里找一些比較感興趣的基因，比如酵母，果蠅，小鼠，擬南芥和斑馬魚這種經典的模式生物。為什麼呢？因為這些模式生物已經被挖掘得很透了。所以很自然的，就會發散到相似物種的同源基因，來鑒定是否有同樣的功能和形狀，如果有差異也可以證明和研究差異帶來的變化。這種思路和方法已經是套路中比較普遍的。

還有一種情況是，你發現一個基因，然後發現這個基因有重要功能，比如小麥的基因中，基因a抗病。那這個基因的在大麥同源基因是不是有同樣功能？如果有，有多大變化？如果沒有，為什麼？這都是課題。就不說別的，就光這些就海了去了。

研究保守基因另外的目的就是研究進化。當然，這是另外一門學問了，我不懂。

實際上，保守不保守沒那麼重要，只不過發散一下而已。很多學者現在也開始著重關注orphan gene，也就是孤兒基因。顧名思義，就是這個基因只存在於這個物種，在其他相似物種中沒有。也有很多的文獻的。