哺乳動物成熟紅細胞中沒有細胞核,編程性死亡如何進行?
紅細胞是有凋亡過程的,人們將其命名為eryptosis=erythrocyte( 紅細胞) +apoptosis( 凋亡)。其過程與其他一般細胞的程序性死亡不同,因為沒有基因的調控。
紅細胞在其生命周期內往返於動、靜脈達幾百萬次而不破損,遭遇氧化、滲透、物理、化學等等內外諸多因素的影響,但基本保持穩定時間壽命。此現象說明紅細胞的死亡是受到嚴格精細的調控,和有核細胞一樣進行的是凋亡。
紅細胞由骨髓中造血細胞經過4次有絲分裂分化而來,原紅細胞—早幼紅細胞—中幼紅細胞—晚幼紅細胞—網織紅細胞—紅細胞,發育成熟的紅細胞失去細胞核、線粒體等細胞器,壽命為100-120d,這就引起了題主的疑問,紅細胞沒有細胞核和細胞器,如何引發細胞凋亡?當然我的疑問是為什麼紅細胞的壽命能精確的調控在100天左右?
其實從細胞水平看,紅細胞的凋亡過程除了沒有染色質和細胞器的變化,其餘的形態特徵與細胞凋亡的一般過程相同,既細胞表面皺縮,胞質濃縮細胞膜形成微體膜泡、細胞膜上磷酸脂醯絲氨酸的反轉(該過程與細胞凋亡相同,分子機制和誘導機制不同)以及被吞噬細胞所消化等;
也許紅細胞在發育過程中細胞核的丟失就已經是細胞凋亡的開始,只是紅細胞仍能完成其生理功能,並在接下來的100d里緩慢凋亡。
從分子水平上看,紅細胞的凋亡過程是有多分子參與,如Ca2+,神經醯胺,Caspase 家族蛋白及Bcl-2 家族蛋白(凋亡相關蛋白)的調控和參與,具有相關的信號通路。
紅細胞凋亡主要通過胞質Ca2+濃度增加而觸發,進而激活Ca2+敏感性K+通道、翻轉酶、鈣蛋白酶及其他蛋白水解酶等,通過這些酶的作用引發紅細胞程序性死亡的相關分子發生級聯反應,最終使衰老紅細胞被清除。
下面兩張圖所展示的是紅細胞凋亡過程的信號通路和相關分子,比如Ca2+運輸,神經醯胺的形成,磷脂醯絲氨酸的反轉暴露等等過程。
PL:phospholipid(磷脂); AA: arachidonic acid(花生四烯酸); PG E2: prostaglandin E2(前列腺素); GLUT1: glucose transporter(葡萄糖轉運蛋白); PLA2: phospholipase A2(磷脂酶); PAF:platelet activating factor(血小板激活yinzi); SMA:sphingomyelinase(神經磷脂酶); SCR:scramblase; PA:phosphorylase(磷酸化酶); PKC:protein kinase C(蛋白激酶C)大概寫這麼多,感興趣或想更深入了解的話可以深入閱讀相關文獻及其參考文獻:
王瑜.紅細胞衰老及程序性死亡機制Michael F?ller.Erythrocyte programmed cell death謝 @Crescent Sung邀
人體內的紅細胞起源於骨髓造血幹細胞,在紅細胞生成素的作用下發育成紅系祖細胞,經有絲分裂依次生成原紅細胞、早幼紅細胞、中幼紅細胞、晚幼紅細胞,再由晚幼紅細胞經脫核作用形成網織紅細胞。此過程在骨髓中進行,約需72小時,最後網織紅細胞發育為完全成熟的紅細胞,釋放入血液,完成紅細胞在人體內的生理功能。紅細胞在人體內的壽命大約為120天,然後逐步退出循環系統,被吞唾細胞吞嚼、消化,分解為鐵、珠蛋白和膽紅素,分解物再次進入紅細胞生成系統,即構成了紅細胞在人體內的整個生命周期。因此,紅細胞衰老死亡非隨機事件,而是受到其內在因素決定的一系列分子作用的程序化過程,即程序性衰老死亡(凋亡)。然而,對有核細胞凋亡機制的研究表明細胞核及線粒體在其中發揮了關鍵作用,但紅細胞沒有細胞核及線粒體,所以紅細胞的凋亡有別於有核細胞的凋亡,二者可能有相同的部分機制,同時又有一定的差異。為了對二者的凋亡機制進行區別,Lang和 Bao 等學者提出Erytposis 一詞,專門用來特指紅細胞凋亡。
具體而言,紅細胞的衰老和凋亡涉及多種凋亡途徑及多條信號轉導通路,與紅細胞表面的多種蛋白的數量、結構和位置有著密切的聯繫,例如CD47、CD35 、磷脂醯絲氨酸(PS)、鈣網蛋白等。這些信號分子使紅細胞被標記為是否可被巨噬細胞吞噬,吞噬細胞通過識別衰老的紅細胞上「吃掉我」的信號來區分衰老與正常細胞,以紅細胞表面標記物CD47為例,紅細胞在衰老過程中,伴隨著ATP,2-3DPG的逐漸降低,胞內濃度逐漸升高,紅細胞會出現棘狀突起,失去一部分細胞膜,並逐漸失去生存能力,這一部分失去的細胞膜形成了囊泡,這一過程會使CD47隨著囊泡丟失而不斷減少。在正常情況下,CD47與吞噬細胞上的SIRPα相接觸,導致ITIMs募集,引起酪氨酸磷酸化產生吞噬抑制信號在此過程中,磷酸化的SIRPα作為轉接蛋白來募集和激活SHP-1或SHP-2的酷氨酸發生磷酸化傳遞吞噬抑制信號。隨著紅細胞的老化,紅細胞膜上的CD47隨著囊泡的形成,不斷減少,導致CD47-SIRPα相互接觸形成的吞噬抑制信號不斷減弱,當CD47的量下降的到一定值時,吞噬抑制信號消失,紅細胞即被吞噬、清除。但也有學者認為,紅細胞上同時存在產生吞噬促進信號和吞噬抑制信號的物質,吞噬細胞內兩種信號相互措抗,當吞噬信號強度大於抑制信號時,紅細胞即被吞噬。(如下圖)
除了CD47-SIRPα所調節的吞噬過程外,補體及IgG抗體也起到了重要作用重要,在這一過程中,紅細胞表面的補體調節蛋白(CRPs)發揮了重要作用,其中包括CD35、CD55、CD59。CD35 (CR1)作為補體成分C3b/C4b的受體,是一種具有多種功能的補體調節蛋白,通過與C3b/C4b結合,和作為I因子的輔因子,來加速C3轉化酶的衰變抑制補體激活。CD55又稱為衰變加速因子(DAF),主要通過將C3轉化酶裂解為兩個組分來加速C3轉化酶的衰變。CD59則主要是通過與C7、C8或C9結合而阻止膜攻擊複合物(MAC)結合紅細胞膜上這些CRPs的存在均能作用於參與補體活化的各種重要成分,所以CRPs起到了抑制補體活化的作用。隨著紅細胞的老化,不僅紅細胞表面的膜蛋白會不斷減少,紅細胞表面結合的自身IgG抗體的量也不斷增多。就有更多的補體結合位點暴露出來與補體結合,從而使紅細胞更易被吞噬細胞吞噬。因此,在此過程中,CRPs起到了吞噬抑制作用,而補體和IgG抗體則起到了吞噬促進作用,二者相互拮抗。(如下圖)
由此可見,紅細胞的衰老和凋亡並不是一個簡單的過程,它在分子水平受到了多種信號分子,多條信號通路的共同調控,這些信號分子依存於紅細胞本身的膜蛋白和其細胞結構,使紅細胞在去核後依然可以進行精準的細胞衰老和細胞凋亡。參考文獻:
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大致如此,歡迎指正紅細胞在成熟之前,基因就表達了編程性死亡。也許紅細胞的細胞核消失是編程性死亡的結果。
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