癌細胞是因為正常細胞缺失抑癌基因才癌變的嗎？

01-04

@Jack Wang 的答案個人認為也不夠全面，自己的答案如下。

一句話的答案是，贊同Jack Wang的答案，是也不是，不全面。

長答案如下：

在此答案中，我們只討論「化學致癌機制」。

目前的化學致癌機制還未徹底明確，但一致認為，化學致癌是多因素、多基因參與的多階段的過程。

在化學致癌機制的研究中形成了很多學說，如體細胞突變學說、癌基因學說、癌變多階段學說、表觀遺傳機制學說等。

我先說題主提出的「正常細胞缺失抑癌基因」的問題。

我默認題主是明白「癌基因」「抑癌基因」這些概念的。原癌基因存在於生物的正常細胞基因組中，編碼與細胞生長繁殖和調控相關蛋白質或多肽，正常狀態下，處於靜止或低表達狀態，在環境有害因素作用下，部分原癌基因發生改變，引起異常激活而成為癌基因（oncogene）。與腫瘤發生關係密切的另一種基因，腫瘤抑癌基因，或稱抗癌基因（anti-oncogene），指對細胞生長、增殖和分化起負性調節作用，參與DNA修復和細胞凋亡等過程的基因，是細胞內一類能對抗腫瘤作用的基因，抑癌基因往往在細胞癌變或惡性變的過程中發生突變或純合缺失，導致基因功能喪失。美國的兒科醫生Knudson AG發現在顯性遺傳的兒童視網膜母細胞瘤患者細胞中Rb基因的缺失可能源自兩次突變，並且由此提出了著名的腫瘤「兩次打擊」的假說（two-hit hypnosis），認為在有遺傳傾向的個體從親代遺傳了一個Rb基因突變，在此基礎上發生第二次突變時，即可導致腫瘤的發生。就是說，細胞必須發生兩次突變才能形成腫瘤，遺傳性腫瘤的第一次突變發生在生殖細胞內，並遺傳給後代，後代體細胞又一次發生突變，使細胞轉化。總結一下，點突變和染色體重排是原癌基因激活或過度表達，抑癌基因突變或失活導致細胞增殖失控。

所以題主說的，「正常細胞缺失抑癌基因」，是導致腫瘤形成的原因。之一。

上述的為腫瘤「兩次打擊」假說的內容，這是腫瘤發生的一種可能性，或者腫瘤發生的一個可能的階段，接下來補充的是關於腫瘤發生的其他的機制。

1、親電子劑學說

親電子劑是含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，能通過與親核物中的富電子原子共享電子對而反應。一些親電子劑（如非離子和陽離子親電子劑，及自由基陽離子）以共價結合的方式與靶分子結合。這些親電子劑通常與生物大分子（如蛋白質和核酸）中的親和原子反應，引起細胞應激作用、細胞調節功能障礙，包括基因表達調節障礙、細胞瞬息活動的調節障礙，最終引起細胞穩態失調，細胞內ATP耗竭，鈣離子持續升高，ROS和RNS過度產生，引起細胞壞死、凋亡、程序性壞死等，而細胞穩態失調與衰老、惡性腫瘤、心腦血管疾病等人類重要疾病的發病過程也密切相關。

2、體細胞突變學說

體細胞突變學說是癌基因學說、腫瘤「兩次突變」學說的基礎。其理論基礎是：(1) 致癌物活化代謝，導致生成DNA加合物，最終誘導基因突變；(2) 大多數人類致癌物，可以在致突變實驗中呈陽性；(3) DNA修復缺陷，可導致腫瘤發生，如著色性干皮病、毛細血管擴張性共濟失調等；(4) 許多腫瘤組織中：發生染色體畸變、或基因組不穩定性；(5) 腫瘤細胞來源於單細胞克隆；(6) 癌基因突變、以及抑癌基因突變或缺失，在腫瘤細胞中普遍存在，並且突變的基因型可以通過細胞分裂傳遞給子代細胞。

3、非致突變致癌機制

在正常的體細胞轉變為癌細胞的過程中，又是基因的結構即DNA的序列並沒有發生改變，而是發生了基因外的一些變化，這些變化影響了基因轉錄調控，出現不正常的關閉和開放。如果這些基因異常的表達對細胞的增殖調控非常關鍵，就可能誘導細胞無限制生長等生物學特性。許多研究表明一些化學致癌物對細胞DNA並無致突變作用，說明突變不是致癌的唯一機制，因此有學者提出了非致突變致癌機制，主要包括了表觀遺傳變異、細胞異常增生、免疫抑制、內分泌激素失衡、過氧化物酶增值劑激活受體等。

綜上，回到長答案的第一句話：

在化學致癌機制的研究中形成了很多學說，如體細胞突變學說、癌基因學說、癌變多階段學說、表觀遺傳機制學說等。但目前的化學致癌機制還未徹底明確，只能一致認為，化學致癌是多因素、多基因參與的多階段的過程。

reference：

王心如，毒理學基礎[M]，第6版，北京：人民衛生出版社，2012，8：173-177

正常細胞的抑癌基因缺失或者表達受到抑制或者原癌基因的異常激活都有可能。更常見的情況下是both. 抑癌基因經典的例子是p53，它的功能可以理解為當細胞的dna損失還可以接受的時候會觸發修復機制而如果細胞的dna損傷已經沒救了就會觸發細胞碉亡的通路。那麼如果這樣一個基因發生了突變導致失活，細胞會對dna的損傷有更多的容忍，本來該碉亡的不碉亡了，所以另外一些原癌基因的突變就積累下來了，最後導致癌細胞的形成。

補充一些具體的例子：

1.原癌基因 Oncogenes

如在chronic myelogenous lymphoma中，一個比較著名的轉位 t(9;22)將ABL這個原癌基因『嫁接』到了持續表達的BCR基因上面，形成了BCR-ABL片段，這個片段的高度表達使得細胞不凋亡。

這個轉位到染色體22的叫做費城小體Philadelphia chromosome。

另外MEN 2A,2B的ret也屬於此類

2.抑癌基因 tumor suppressor genes

樓上提到的Rb，p53都屬於此類。

另外MEN I（multiple endocrine neoplasia ）也是的。

乳腺卵巢腫瘤的 BRCA1 and BRCA2 也屬於此類

原癌基因的突變也是重要一環，癌症的發生不是單純的某一基因位點的突變，而是一系列相關基因突變導致的結果

未必是缺失那麼極端的情況，也可以是原癌基因激活，抑癌基因卻受到了抑制。可以理解為，一種穩態被打破了。

補充：抑癌基因變異後通過下游的眾多信號通路如FAS/FASL p53/p21 等死亡信號受體通路或線粒體通路等影響Caspase瀑布從而影響凋亡或者通過影響細胞周期調節cyclin/CDK家族干擾正常周期從而影響細胞正常的凋亡

失控的凋亡（細胞過度增生甚至異型）引起腫瘤生成