最近十年，遺傳學（包括基因組學）有哪些實質性的突破？

01-04

除了測序通量大幅度提高，很多物種的全基因組測序完成這些技術進步以外
--
本題已收錄進知乎圓桌 ? 基因解碼，歡迎關注討論。

其實就是一樓以及題主你自己說的：高通量測序技術。但是不知道題主是不是真的明白這個技術的意義。除了你提到的全基因組測序，再隨便說兩個：

1、基於高通量測序的轉錄組分析，可以更精確的分析各類基因的表達情況同時可以發現很多基因新的轉錄本，可變剪接是近年來的一個研究熱點。

2、基於高通量測序技術快速地位突變體突變基因位點。過去通過正相遺傳學發現的突變體（植物）需要通過圖位克隆技術建立龐大的群里計算連鎖率進行定位，工作量大，時間長，即使是擬南芥這種長得快種子多基因簡單又有全基因組序列的植物都需要建立一個1500株左右的群體花費一年時間。現在只需要建立一個10株左右的群體花兩個月測序一個月分析數據就可以精確定位突變位點。

如果一定要再說一個我覺得是基於鋅指酶的定點突變技術，過去只有小鼠可以做定點突變，有了這項技術，大多數動植物都可以自由的定點突變了。

ENCODE計劃（ENCyclopedia Of DNA Elements）又稱人類基因組DNA元件百科全書計劃，是2003年在人類基因組計劃完成之後緊接著的又一個大型國際科研項目。我們可以認為ENCODE計劃是人類基因組計劃的後續。ENCODE計劃推出的背景是人類基因組計劃耗時十幾年唯一的成就就是得到了人類基因組99%左右的DNA序列，而已知的序列並沒有幫助我們解決很多基因組學存在的問題。從簡單的ATCG序列出發，我們想要知道的還有很多很多，最直接的一個問題就是那些序列是怎麼劃分的成一個一個基因和調控序列的，它們分別有什麼功能，基因組中是不是還有很多我們不知道的元件。這就是ENCODE計劃要回答的問題，比基因組計劃要難得多。

基於當時對人類基因組計劃的認識以及研究手段和經費的有限，科學家們又提出了modENCODE計劃，也就是模式生物基因組DNA元件百科全書計劃。這裡的模式生物主要包括了秀麗隱桿線蟲、果蠅和小鼠。由於在遺傳學等其他傳統領域，人們對模式生物的了解更深，並且模式生物的基因組更小或者更簡單，modENCODE計劃使用更少的資源投入來給ENCODE」打頭陣「。

整整10年之後，2012年下半年，ENCODE項目基本結題。《自然》雜誌的9月6日出了ENCODE計劃的專刊，刊登了具有代表性的多篇論文。後續刊登在各大國際期刊的ENCODE計劃資助的科研論文不下百篇。

專刊鏈接：http://www.nature.com/nature/journal/v489/n7414/index.html

自然雜誌的ENCODE專題網站： http://www.nature.com/encode/

這十年的研究揭示了人類基因組的冰山一角，得出了很多令人吃驚的結論。例如，我們早就知道人類基因組只有不到2%的序列編碼蛋白質，10年以前我們認為基因組剩餘的序列大多是進化過程中產生的」垃圾「。但是這解釋不了為什麼人類全部編碼蛋白的基因和黑猩猩只有不到1%的差別卻造就了兩個截然不同的物種。ENCODE計劃的相關研究用事實證明人類基因組剩餘的」垃圾「序列至少80%其實是有功能的，其中包括了大量的非編碼RNA和轉座子，這在秀麗隱桿線蟲和果蠅等低等生物中是不存在的現象。大量的非編碼RNA的發現提示我們這些不翻譯成為蛋白質的RNA分子可能有著比翻譯成蛋白質的小部分RNA更重要的地位，他們可能參與或主導了極其複雜的調控，最後決定人類大量表達這個蛋白而黑猩猩大量表達另一個蛋白。而大量轉座子的發現提示其實我們身體的每一個細胞的基因組在我們一生中一直在變化，並不是固定的，細胞彼此之間可能就有著不同的動態基因組，而這有什麼巨大的意義，誰都還不知道。

科學界普遍的認識是，ENCODE的這個」結題「只是項目經費層次的。而從科學角度，這只是階段性甚至是初步成果。你可以理解為十年間，ENCODE計劃只是差不多完成了這本百科全書封面、目錄和提綱。

非編碼RNA

表觀遺傳學的發展吧，現在都有人發現甲基化能遺傳了

總的來說，最近5年，由於高通量測序技術的廣泛應用，讓對腫瘤基因組的研究進入了一個快車道，極大的推動了以腫瘤基因分型為基礎的腫瘤靶向治療。自06年開始，由美國NIH資助的The Cancer Genome Atlas（Home - The Cancer Genome Atlas）對9大類20種腫瘤樣本進行基因組測序，試圖從基因序列角度，發現與腫瘤發生、發展、轉移和治療方面的變化。目前大部分數據已經上線，供全球腫瘤研究者查詢使用。這個研究團隊，已經發現了多種腫瘤致病的新基因突變，比如膠質母細胞瘤里的IDH1、NF1、PDGFRA的突變等等。其中有些突變基因，比如IDH1已經作為全新的藥物靶點，進入了臨床前期試驗。由英國的Sanger Institute資助的Cancer Genome Project (CGP)，也在做相似的工作，但他們研究的另一部分是闡明基因序列突變或異常表達，能否指導臨床用藥和新靶向藥物的開發(Home page - Genomics of Drug Sensitivity in Cancer)。知道的不甚完整，歡迎大家補充。

metagenomics, epigenetics, microRNA.

個人理解大概分這幾類吧：

1. 基因編輯[TALEN、CRISPR]

2. 高通量測序[以及衍生技術]

3. 功能注釋[重複序列、增強子等功能]

4. ncRNA[不多說了]

5. 3C

6. 還有一些小分子抑製劑

7. 想起來再補充。。。

現在技術發展特別快，可使用克隆擴增和邊合成邊測序（sequencing by synthesis, SBS）的方法來實現快速、準確的基因測序，使用晶元進行人類或非人類基因分組。 NGS 技術可以用來對任何一種生物的DNA進行測序，提供有價值的信息，解答幾乎任何的生物學問題。作為一種高度可擴展的技術，DNA測序可以通過多種方法應用於小的、靶向的區域或整個基因組，有利於研究人員調查，並更好地了解健康和疾病。

補充一下基因組修飾的內容，也算是幫我國內的課題組宣傳一下，DNA骨架的磷硫醯化修飾。算得上是我國自行發現的一類非常新的DNA修飾系統（現武漢大學藥學院院長鄧子新院士組發現，當時鄧院士還在上海交大）。不同於絕大多數的DNA修飾（比如甲基化之類，發生於核酸鹼基部分），這一類修飾發生在核酸的骨架上。負責編碼該修飾的基因也已被鑒定。目前這一類修飾主要在一些原核生物（各種細菌）中被找到。真核生物細胞尚未發現。

注意上圖中兩個核苷酸連接的磷酸骨架，磷酸基團原本的一個氧原子被硫原子取代了。

相關鏈接DNA phosphorothioation is widespread and quantized in bacterial genomes.

如果基於基因組信息指導的靶向藥物治療和免疫療法最終能徹底改變目前癌症的治療現狀，實現更多類似於伊馬替尼在慢性粒細胞白血病中實現的十年緩解（見http://hematol.dxy.cn/article/104342）。那麼我想這應該就是一種突破。雖然不像愛因斯坦提出相對論那樣一下就出現了，但是這種漸進的但卻實實在在的貢獻就是人類基因組學多年研究最大的成就。