中性進化學說或者分子演化理論有何意義？

01-04

科學網—從達爾文到木村資生可以看到生物學的幾座豐碑都有著劃時代的影響，除了中性演化理論在我所學不知有何重大意義，書上很籠統地介紹開啟了進化論的微觀研究。但是進化論其實是生物學最根本的東西，每一次都是大的革新，分子中性演化不知有何應用

就我的理解，中性漂變學說首先是一個方法，一個可以量化的框架，其次才是結論。

大家可以去讀進化論，大量的觀察描述和精彩的推論，但你不需要數學就能理解。

而到了種群遺傳學和中性漂變學說，就應用了大量的數學統計知識：如何量化種群大小和選擇壓力的影響，如何用這一套數學工具去解讀觀察數據。所謂「中性漂變」其實就是在種群大小有限的前提下，應用一整套統計工具後的一個結論。

除此之外，很多情況下中性漂變也是進化研究的零假設（null hypothesis）。比如要證明某個基因在加速進化或者保守進化（positive / purifying selection），就必須在統計上拒絕這個零假設。

主要說一說中性進化吧

簡單說就是並沒有一個強有力的機制來保證生物是朝著一定方向進化的。

知乎上學群體遺傳學的不少，我就不從什麼物種進化（確切說是演化）來說了。主要說一說細胞層面的「中性進化「吧

拿最近看的一篇文章來舉例子吧：Extremely high genetic diversity in a single tumor points to prevalence of non-Darwinian cell evolution

這篇文章是北京基因組所的，通訊作者是吳仲義，由李文雄contribute，張建之是審稿人之一。可以說華人進化領域最強的三人組合了（楊子恆龍漫遠等大大莫pia）

（張建之老師相貌呆萌可愛，1970年出生，但是門下有許多弟子回國成為PI，比較有名的應該就是賀雄雷老師了。我隔壁實驗室的老闆也在張老師那裡做過博後）

套用雷蒙德卡福的小說名字，當我們在談論一種腫瘤的時候我們在談論什麼？雖然現在對於腫瘤有著不同的分類，GBM啊、ccRCC啊各種各樣，但是實際上一個腫瘤內部細胞的遺傳多樣性是非常的繁多的，所以一個瘤里的細胞遺傳情況差別極大，可以說一人一面，這種複雜導致每個人的腫瘤都有很大差異。這種特性我們叫做腫瘤的遺傳異質性（heterogeneity）。

這篇文章用的就是群體遺傳的中性理論來解釋腫瘤的異質性，我們可以把腫瘤的細胞看成一個個的單細胞生物，如果他們屬於達爾文的選擇模式，那麼到最後基於選擇，應該只有一種或幾種適合的細胞佔據優勢，但是並不是這樣。

BIG的大大們首先找了個肝細胞癌（HCC）腫瘤切成薄片，之後在上面選了小三百個點取樣。就是下圖（預警預警密集恐懼症小心）：

圖-1 對於HCC腫瘤組織的取樣 (Ling et al, 2015)

在這麼多樣品上，研究人員選取了23個樣點做了測序，之後利用測序得到的35個具有多態性的SNV位點把這23個樣點劃分成了20個克隆。

圖-2 23個樣點根據35個SNV劃分成20個克隆 (Ling et al, 2015)

這樣做個表型矢量， $[phi i = 18, 1,1,0,0,0 .. .; i = 1-22]$ , $phi i$ 就是指 $phi i$ 個克隆體現為i個樣品里。這麼說很麻煩，其實你看上面這個vector，意思就是在這23個樣本里，有18個克隆分別只貢獻了一個樣本，一個克隆貢獻了2個樣本，一個克隆貢獻了3個樣本，之後根據群體遺傳學裡面的Simpson指數計算方法，H=1-18*（1/23）^2-1*（2/23）^2-1*(3/23)^2 = 0.941,很接近1，說明腫瘤這個」群落「多樣性很高，分布的很均勻。

接下來他們又做了個Durrett分析，把這35個SNV分了個類，做了個矢量 $[xi i=26,7,1,1,0,0,0... ; i = 1-22]$

這裡 $xi i$ 表示有i個位點在這35個樣本里出現了 $xi i$ 次。之後根據Durrett公式，當符合中性模型時，

$E(xi _{n,i} simeqfrac{u}{r}frac{n}{i(i-1)}), 2leq i<n$ Eq.1

把上面的7,1,1帶入，得到

$[E(xi _{i} =26.0,4.72,1.57,0.79,0.47,0.31,...]$

和上面的矢量做個檢驗，一顆賽艇啊， $chi^{2}$ =2.53，P是.865,看來確實可以接受中性理論假設。

接下來怎麼拒絕的達爾文假設什麼的沒看，就不講了。

至此，這篇文章給出的大概就是這麼個結果，腫瘤裡面的細胞遺傳特性是符合中性進化的，並不會因為環境條件和產生一種或幾種特別適合環境的細胞，換句話說，選擇對於腫瘤沒什麼作用。而對於腫瘤來說什麼是選擇？抗癌藥就是一種選擇。

我們開個腦洞，當然大家可以駁斥。不管你吃什麼葯，你怎麼施加選擇壓力，腫瘤就是不為所動，就是有足夠的細胞類型保證他安靜的生長，說明腫瘤是基本上不可能被」對症下藥「治癒的。換句話說，在不肉體消滅（割除或者其他完全殺死腫瘤組織的治療如放療）的情況下，

腫瘤沒法治，所有的抗癌藥都是沒用的。

這是我根據這篇文章得到的一個很悲觀的看法，結合今年一月的一篇文章Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions，真的悲觀氣息迎面而來。

當今的生物學研究，靠研究腫瘤養活了一大批人，這種結果一出，很大程度上會造成失望的情緒，甚至會斷了很多經費來源，因此這篇文章我和我舍友覺得很有可能收到了一定程度的打壓，最後才選擇contribute這種方式向PNAS投稿，並且是這三個人聯手操辦保證文章能發表。

最後放一張張建之老師照片，男神啊

圖片來自張老師主頁Jianzhi Zhang"s Lab of Molecular Genomic Evolution

參考文獻：

Ling,
S., Hu, Z., Yang, Z., Yang, F., Li, Y., Lin, P., … Wu, C.-I.
(2015). Extremely high genetic diversity in a single tumor points to
prevalence of non-Darwinian cell evolution. Proceedings of the
National Academy of Sciences, doi:10.1073/pnas.1519556112

中性進化是一個日本科學家提出來的，是基因頻率的進化速率不按照一定方向進行，但是存在不同方向突變，並且沒有存在選擇壓力，而是被中性地保存下來。保存下來的純屬偶然。存在很多這樣的現象，例如當核苷酸或者氨基酸的突變沒有一個確定的選擇機制時，可以朝著任意方向進行。但是也存在一些不足，因為個人感覺有點等同於遺傳漂變，即發生在一個小群體的效應。比如建立者效應和瓶頸效應，對於一個小群體的等位基因的基因頻率的變化是具有隨機性的。中性理論從一個新的視角來說明進化的機制，完善和開拓了一個新的理解進化的角度。現在認為，進化的推動力有自然選擇和遺傳漂變（約等於中性進化）。純屬個人一些觀點，望大家指正啦。

其實關於中性進化，我覺得應該加上另外一個間斷平衡理論才好理解(感謝@王昊天123 的提醒！)

這個理論是生物的演化不是漫長的漸變而是劇烈的突變。代表性證據就是玄武紀大爆發，一下子各式各樣奇形怪狀的物種就冒了出來。按照舊有的達爾文理論，變化應該是一點點出現的，像是魚爬上陸地，用了一百萬年長腿，這過程中，腿是一點點由鰭變出來的，然而故事不是這樣的，腿是一下子就冒出來了！發育上這是由同源異形基因調控的，事實上，蒼蠅的眼睛基因可以互補小鼠的突變體。這就表示這一種蛋白它們是通用的。

故事講到這裡就到了中性進化的方面了。事實上，微觀的同源異形基因從蒼蠅到小鼠並沒有進化的樣子(可以互補)，那到底是什麼出了問題？下面是我總結的理論，應該有一種關鍵基因，一下子把所有東西都升級了！就如蒸汽機一樣，齒輪組傳送帶什麼的技術早就發明了，人們也用它們造出了各種各樣的機械，這就是漫長的中性突變積累時期，這些發明似乎是在推動社會進步，但你會發現人們的生活似乎和一千年前也沒什麼區別。然而，蒸汽機一發明，瞬間人類社會就進步了。

中性突變就是似乎那些沒有改變人們生活的發明，而蒸汽機就是關鍵基因的突變。這就顯示出了中性突變的重要性，你要是把蒸汽機發明提前一萬年，它馬上就被歷史淘汰了！有中性突變的積累，然後才有突飛猛進的進化。

這就是我對中性進化的看法，它們似乎沒有變化，但它們在等待著變化，一旦出現契機，瞬間魚躍成龍。

就是遺傳漂變了，簡單說就是大自然沒達爾文想的那麼機智。