導致遺傳性疾病的因素有哪些？

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我記得在大學的時候，每修一門課，老師總要以以下兩個問題作為開場白：

這門課程是關於什麼的課程？

為什麼要學習這門課程？

那麼關於遺傳疾病，要問的第一個問題是：什麼是遺傳性疾病？

對這個描述最直觀的解讀是由遺傳因素決定而產生的疾病，就像孟德爾豌豆實驗一樣：來自於父代的性狀通過基因傳到子代，讓子代在一定概率下獲得父代相同的性狀。只是我們把豌豆換成了人，把性狀限定在了疾病。

但是，遺傳疾病的現實的情況並不像孟德爾的豌豆性狀一樣完全由遺傳因素決定，除了少數的遺傳疾病外，更多的跟遺傳相關疾病是先天（遺傳）和後天（環境）共同作用的結果。只是對於不同的疾病兩者影響不同。

如圖所示，有些疾病完全是由遺傳因素控制的，如亨廷頓病（又稱舞蹈病），便是完全由基因突變造成。只要攜帶了這個基因突變，便意味著一定會得病。而有的遺傳疾病則是跟遺傳和環境都相關，如糖尿病，個人的遺傳背景和生活習性都對這個疾病的產生和發展有重要影響。當然，還有一些疾病，如各種傳染病，就幾乎至於環境相關。

（圖片來自Genomic Precision Medicine）

如果嚴格地說，所有疾病都有遺傳性因素在參與，但如果提到遺傳性疾病（Genetic disorder），我們可以理解為絕大部分遺傳因素決定，而與環境影響不大的疾病的疾病。但現很多人也把部分由遺傳因素決定的疾病，如糖尿病，癌症（攜帶易感基因）也歸類為遺傳性疾病。

第二個問題，為什麼要關注遺傳性疾病？

社會是由絕大多數生理正常的人組成的，但可能很多人沒有意識到的是，有遺傳性疾病的人絕對不算少數。

我學校旁邊是一個弱智人士家長聯會的辦公場所。不時會遇到家長牽著特殊的孩子送到這裡或者接回家的情形。其實他們跟普通人相差並不大，只是心智並沒有隨著身體的發育和成長，雖然已經到了青春期的年齡但是心智仍然是處於幼年水平，需要額外的保護。這讓我意識到社會上其實像這樣有遺傳疾病的人並不少，但是他們都處於「invisible」的狀態。他們廣泛存在於社會中，只是我們平時沒有太多機會接觸到。

如大家熟悉的21三體綜合征，或者叫唐氏綜合症，是發生率最高的遺傳疾病之一。根據文獻報道，在中國每600-800活產兒中就有一例。也意味著，年均分娩人次超過20萬的北京，幾乎平均每一天，在這一個城市就有一個新生嬰兒被診斷為患有唐氏綜合症。而這只是眾多的遺傳疾病的一種。

另一個重要原因是，隨著平均結婚年齡的提高，生育年齡的提高會讓遺傳疾病的概率增加。還是以唐氏綜合症為例，如圖所示，母親的生育年齡越高，嬰兒得病的幾率就越大。20歲母親分娩的嬰兒得病概率是1/2000，而到了49歲就是1/10的概率。同樣父親的年齡對嬰兒的得病概率也有影響。霍普金斯大學最近發表研究表明50歲以上相對於30歲以下的男性有三倍的概率其精子攜帶亞伯氏症（Apert syndrome）的變異。因此無論是高齡母親還是父親，其嬰兒都有更高概率患有遺傳疾病。

（圖片來自What Is Down Syndrome）

隨著生育年齡升高而帶來的遺傳性疾病風險提高，是我們要關注遺傳疾病的另一個重要原因。

了解了遺傳疾病的概念，我們來看看影響疾病的因素：

根據突變基因所處在的位置的不同：染色體，線粒體
根據影響疾病基因的數目：單基因和多基因病
根據突變產生的時間：遺傳突變和新突變
人種

突變基因位置--染色體/線粒體

每個人的基本組成單位是細胞，在細胞中有兩個部分有遺傳物質，分別是位於細胞質的線粒體（mitochondria）和位於細胞核中的染色體（chromosome）（下圖左）。我們知道人有23對共46條染色體，其中常染色體22對，性染色體X和Y各一條（下圖右）。在線粒體或者染色體的DNA中，我們把其中有固定組成和功能的一段稱為基因（下圖左）。每個人有相似數目的基因（約兩萬個），但每個人的基因都不相同。如果一些重要功能的基因發生了突變，就會造成遺傳疾病。而這個基因的位置，它是在常染色體、性染色體還是線粒體上，是診斷相應疾病的重要因素。

（圖片來自DNA, chromosomes and gene expression）

在遺傳疾病診斷中，家族疾病史是非常重要的診斷依據。通過對家族疾病史的分析結合已知疾病相應突變基因的位置，就可以對遺傳性疾病進行更為準確的診斷。不僅如此，突變基因的位置還會影響對遺傳疾病的治療。在相關問題：能否利用
DNA 的重新編程治療遺傳病或解決人類進化過程中的缺陷中有對於基因治療有討論。

的確如果突變基因在細胞核的染色體中，我們很難對它進行精細的修復，但如果在細胞質的線粒體中呢？那我們就有另外一個方法：既然不能改變你，我就把你完全換掉—現有的醫療手段是把母親的細胞核換到替換掉另一位健康女性的細胞核，那麼健康的細胞核就和健康的線粒體結合到一起，後代也沒有線粒體遺傳病。

英國已經作為第一個國家通過了這種治療方案，預計在明年，就有150個嬰兒通過這種方法出生，他們的基因將由三個人組成：父親的染色體，母親的染色體和捐獻者的線粒體（下圖）。這樣患有線粒體遺傳病的女性也可以有正常的後代了。

(圖片來自Why make babies from three people?)

單基因病和多基因病：

在眾多遺傳性疾病中，單基因突變而造成的疾病並不常見，很多都稱為罕見病（rare disease），在知乎其他問題中也有討論。更多遺傳性疾病是由多個甚至數百個基因所共同決定的，例如哮喘、糖尿病、癌症等等。它們被稱為「複雜病」或「多基因」病。其中許多病都有明顯的家族史（如家族中多發癌症），但在家族中發病個人卻不是呈現簡單的遺傳定律。Complex Diseases: Research and Applications

相信大家都玩過拼圖，如果我們把每種遺傳疾病比作一個大拼圖的話，那麼每個基因就是這個拼圖下的一個小方塊。要了解疾病，不但要在人類20000個小方塊裡面找到能拼出這個大拼圖小方塊，還要找出如何有條理地把這些拼圖拼湊起來。

對於單基因疾病，一個拼圖（疾病）就對應一個方塊（基因），我們很容易就能找到想對應的基因。但是對於多基因病，我們就需要從兩萬個方塊中選出數十或數百個能拼湊起這個拼圖的方塊。所以現在科學家採用一種叫全基因組關聯分析（Genome-wide
association study, GWAS）。名字很複雜，道理卻很簡單：我們把患有相同疾病（同一種拼圖）的病人都挑出來，然後我們把兩萬個基因（方塊）都檢查一次，看他們有沒有大家都共有基因，就能確定和多基因病相關的基因。

雖然我們有了思路和技術，但是知道目前為止我們並沒有把每個拼圖的所有方塊都找出來，下圖表示了一些常見的多基因病（或特徵），相關的基因以及這些基因能解釋的百分比。可以看到最高的I型糖尿病有41個相關基因，但他們加起來也只解釋了約60%的遺傳因素。因此多基因病的相關基因的確定還需要很長時間。

（圖片來自Genomic Precision Medicine）

遺傳突變和新突變（de novo）：

當我們看到「遺傳性疾病」這個詞的時候，最自然的想法是這個病是「遺傳自」父母的，但現實並非如此。造成突變的基因可能是遺傳自父母，也可能是由後天性因素髮生的新突變，如果這些突變同樣由精子或者卵子傳到下一代，那麼這個突變基因就「遺傳到」下一代了。因此，一些遺傳性疾病患者，實際上是並沒有家族史的，他們是由於自身的基因突變而引起的。

新基因突變所引起的遺傳性疾病發生概率佔有不小比例。如馬凡氏綜合征（Marfan Syndrom），是一個單基因遺傳病，會造成結締組織（身體中器官之間的填充物質）異常，患者表現為患病特徵為四肢、手指、腳趾細長不勻稱，身高明顯超出常人。據說游泳名將菲利普斯也是馬凡氏綜合征的患者，因此身體特別柔軟很細長，給他的競技方面帶來不少優勢。但患者在嚴重情況下也會因為動脈組織異常而引起心血管疾病。在這個遺傳性疾病中，新突變產生的病人就佔到了25%。也就是說每四個病人，只有三個是遺傳自父母的，一個是自發的。

而且，最近的研究表明新基因突變是神經性疾病，如智力發展緩慢，自閉症，精神分裂等很重要的原因之一。如蕾特氏症（Rett
Syndrom），表現為影響女孩腦部灰質發育，造成行動和語言能力喪失，常常伴隨著痙攣癥狀，在人群中發病概率約為1:10000 。而造成蕾特氏症的突變基因卻有95%以上是新突變造成的。也就是說父母並沒有攜帶這個突變，而女兒卻有這個突變基因而發病。其中的機理現在還不清楚。

人種：

最後就是人種，不同人種由於其性狀或者攜帶突變的頻率不同，相同的遺傳性疾病在不同的人種中發生概率是不一樣的。例如在美國最為高發的遺傳病之一囊腫性纖維化，能造成呼吸性疾病，嚴重可導致死亡。根據美國的統計，高加索人（Caucasian）或者通常說的白人，有高達1/2500的患病率，而西班牙裔和非洲裔美國人就低很多，亞裔最低，只有1/100000以下，只有高加索人的1/40。原因是囊腫性纖維化是一種隱性遺傳病，大量歐洲人帶有這個隱性突變，因此嬰兒發病率高。

圖片來源：Cysic Fibrosis

正因為高頻率的突變在某些種族裡較為常見，遺傳疾病篩查在一些人種高均一性國家是一項強制措施，以色列就是其中的典型。以色列主要由猶太人組成，猶太人中主要是德裔猶太人。因為在德裔猶太人在歷史上強調種族內聯姻，因此遺傳背景就越來越趨同，相應的遺傳疾病可能性就大。在以色列政府有責任為每對夫婦提供新生兒基因篩查服務，並且幫助有基因缺陷嬰兒的家庭。

如今以色列的基因檢測和篩查已經非常普遍，很多人不但用來作為生育的指導，也用來指導服用藥物劑量。一個以色列的朋友給我講了一則軼事：以色列法律規定寵物是不能在公共場所排泄的，一天警察局發現路邊的寵物狗排泄物，他們的方法是取樣回警局，然後利用測序確定了是屬於附件一家的寵物狗，然後直接帶上「證據」到主人家裡罰款去了。雖然不知真假，但也反映了以色列在這方面的普及。

總結一下，影響遺傳疾病的因素是多樣的，遺傳基因的分布（常染色體、性染色體、線粒體），影響遺傳病的基因數目（單基因/多基因遺傳病），突變基因的來源（父母/新突變）以及人種等都是重要的影響因素。這些因素都會遺傳疾病的診斷和治療有重要影響。

幾年前華爾街日報有一篇文章名為The Failed Promise of Genomics，主要討論了基因組學並沒有達到大家對於疾病治療的期望，意見較為悲觀，認為基因組學並沒有達到它剛開始提出時的許諾。但隨著技術和應用的快速發展，我相信下一個十年的成果，特別是遺傳病方面，足以推翻這篇文章的觀點。

人類有兩萬多個基因，很多基因負責編碼重要的蛋白質，從而在人的生長發育和生理活動中發揮重要的作用，如果這些基因出現了有害的突變，並符合遺傳模式，就會導致遺傳性疾病的發生。據歐洲罕見病組織估計，在所有的7000多種罕見病（rare disease）中，至少有80%被確認為有遺傳起因。所以說，大部分的罕見病其實是遺傳因素導致的，要了解這些疾病，就要了解染色體和基因。

即便是遺傳因素致病，也有多種形式。有的是染色體多了一條，如唐氏綜合征，第21號染色體多了一條，即變成了3條染色單體，謂之21三體綜合征。有的是染色體少了一條，如特納綜合征，患者為女性，與正常女性相比，特納綜合征患者缺失了一條X染色體。有的是染色體上缺失了一個大片段，如威廉姆斯綜合征，是7號染色體末端缺失了一個約含26個基因的片段。有的是基因的外顯子區域缺失了一部分，如部分進行性假肥大性肌營養不良（DMD）等。有的是基因上的某一個鹼基位點突變（例如，本來是A鹼基，突變成G，或C或T鹼基），如白化病等。有的是基因的內含子倒位，如血友病等。有的是基因中包含特殊的三鹼基重複，如脆性X綜合征、肯尼迪病等。有的遺傳病是多種變異形式同時存在，比如DMD，既有外顯子缺失導致疾病的情況，也有單基因突變導致疾病的情況。因此，不同的遺傳因素變異都可能會導致罕見病。

還需要說明的是，在上述諸多種類的基因突變中，有的是因為父母攜帶致病突變而遺傳給孩子的，而有的則是父母並不攜帶致病突變，但在父親的精子或母親的卵子形成的過程中，或在受精後受精卵的發育過程中發生了基因突變，導致孩子攜帶了致病基因，這種突變叫de novo突變，或叫新發突變。

對於某些由遺傳缺陷導致的慢性進程性罕見病來說，環境因素會對發病時間和嚴重程度有一定的影響，例如某些先天性肌病和老年病；另外也有某些獲得性罕見病，例如獲得性皮膚鬆懈症、獲得性血友病、獲得性免疫缺陷病等。正常環境下不會發病，只有在某些特殊環境條件時才會引發疾病。

還有，某些藥物能通過胎盤到達胎兒體內，影響胎兒生長發育，可能引起畸形，一般也會被劃為罕見病致病因素。

既然你說是遺傳病了。。。那首先必然是遺傳因素，其次還有非遺傳因素（環境啦什麼的）

對於簡單遺傳病（由於一個基因或者少數個基因出毛病而引起的疾病），遺傳因素的決定性是很強烈的（比如地中海貧血症，甚至是染色體變異造成的21-3體綜合症），基本上觀察到基因組上的不利變異就能確定遺傳病的發生。

對於複雜遺傳疾病（比如遺傳性乳腺癌、II型糖尿病），遺傳因素可能並不是決定性因素。比如由BRCA1和BRCA2兩個基因的錯義突變導致的遺傳性乳腺癌，突變攜帶者終身罹患乳腺癌的概率可高達87%，但究竟會不會得癌症，最終還是由遺傳因素和非遺傳因素（比如生活習慣、飲食、情緒）共同決定的。而像II型糖尿病這種更加複雜的疾病，涉及的代謝和調控網路複雜，甚至和腸道微生物群落也有很大的關係。所以即便我們很容易觀察到II型糖尿病的家族遺傳性，卻也很難斷定遺傳因素到底對患病與否佔有多大的決定性，且究竟是哪些基因、哪些位點組成了這些遺傳因素，也是很頭疼的問題。

只有我第一眼斷錯句了嗎？

民眾體檢中心專家表示：遺傳病是指由遺傳物質發生改變而引起的或者是由致病基因所控制的疾病。遺傳病是指完全或部分由遺傳因素決定的疾病，常為先天性的，也可後天發病。由於遺傳物質的改變，包括染色體畸變以及在染色體水平上看不見的基因突變而導致的疾病，統稱為遺傳病。根據所涉及遺傳物質的改變程序，可將遺傳病分為三大類：其一是染色體病或染色體綜合征，遺傳物質的改變在染色體水平上可見，表現為數目或結構上的改變。由於染色體病累及的基因數目較多，故癥狀通常很嚴重，累及多器官、多系統的畸變和功能改變。其二是單基因病，目前已經發現 5餘種單基因病，主要是指一對等位基因基因的突變導致的疾病，分別由顯性基因和隱性基因突變所致。所謂顯性基因是指等位基因（一對同源染色體同位置上控制相對性狀的基因）中只要其中之一發生了突變即可導致疾病的基因。隱性基因是指只有當一對等位基因同時發生了突變才能致病的基因。第三是多基因病，顧名思義，這類疾病涉及多個基因起作用，與單基因病不同的是這些基因沒有顯性和隱性的關係，每個基因只有微效累加的作用，因此同樣的病不同的人由於可能涉及的致病基因數目上的不同，其病情嚴重程度、複發風險均可有明顯的不同，且表現出家族聚集現象，如唇裂就有輕有重，有些人同時還伴有齶裂。值得注意的是多基因病除與遺傳有關外，環境因素影響也相當大，故又稱多因子病。很多常見病如哮喘、唇裂、精神分裂症、無腦兒、高血壓、先心病、癲癇等均為多基因病。

Test

我就知道有人提到牧師

恩恩

豌豆射手

第一個想到的是脫氧核糖核酸

。。。

我可以說因為你的鹼基對AUGC沒配好所以導致你有遺傳性疾病嗎

爹媽的dna不好。