光遺傳學對於腦科學研究有什麼特殊的意義？

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謝邀。

以下純屬個人觀點和主觀看法。因為自己沒有做光遺傳，很多也只是憑藉知識做一個推測。

我不明白很多人為什麼都要問光遺傳學對XXX有什麼特殊意義。在我看來，這只是一種研究的手段。就像最初GFP發明，現在成為一種實驗室常用的研究手段一樣。可能是中文的翻譯問題吧，加了一個學字讓人覺得好像很牛逼的樣子，是個學科分支。但是實際上這是一個新起的，並且很有可能成為將來實驗室routine的實驗技術手段。

既然題主問的不是「什麼是光遺傳」，想必已經了解了這個問題。那麼我覺得相比之前的腦科學研究手段來說，優勢是很明顯的。這種優勢恐怕就是所謂的「特殊意義」。

1. 在動物中微創甚至無創in vivo實驗的實現，並且能夠相對直接地聯繫行為和腦區。以前對於大腦的研究，涉及解剖，破壞，研究內部的結構和特性。自從fMRI出現以後，大家發現可以有無創的功能性研究。但是fMRI的解析度遠遠不能滿足想要研究細胞，分子水平的人們。光遺傳則大大彌補了fMRI精度和空間解析度不足的特點。

2. 靈活。我見過一個老師，見到一個學生就問你們實驗室有沒有ChR mice，能不能給我一隻，我收集這個。結合基因操縱，光遺傳理論上能夠幫助研究各種問題。從老鼠品系的建立，到行為學的選擇，到腦區的研究，各種組合提供了很多有趣的問題。

但是做為一個相對較新的技術，現在實驗室自己建一個光遺傳小鼠模型實際上還是比較困難的。我們隔壁隔壁的隔壁某個實驗室傳說建了一年多才終於成功了。但是將來我預計會有更多的實驗室建自己的光遺傳小鼠，並且用於自己的研究。

本科時在神經實驗室呆過兩年時間，做過光遺傳實驗研究。對整個過程還算了解。

上面的答案說的很好，加一點補充：

最大的優勢在於光遺傳使神經科學的研究中對神經元的操縱上了不止一個等級。

研究某神經元或基因時最常用的方法當然是看看它興奮時什麼樣，抑制時什麼樣。在此之前神經科學抑制的方法一般是切除腦區，基因敲除，或者加入某種化學物質。前兩者耗時耗力不說，實驗動物一個不小心還容易死翹翹；後者可以是可逆的，就是容易擴散，加一個劑量，動輒刺激了一大片神經元。興奮的方法一般也是加化學試劑，或者電刺激（in vivo的膜片鉗，或者MEA）。後兩者需要開一個「大腦洞」再封上把儀器植進去。

而光遺傳能夠定向對某種神經元植入（高空間和基因解析度），如果同時植入ChR2和NpHR的話，藍光興奮，紅光抑制。刺激速度可以達到毫秒級（化學刺激沒得比），還是微創級別傷口（遠遠好於切腦區和開腦洞），不僅高度可逆還不用改變實驗動物整體素質（不用基因敲除從小就發育有缺陷），以及能在實驗動物各個發育時間研究。

在實驗動物界造成的影響簡直像fMRI引入了實驗人類界，還有過之無不及。私以為光遺傳技術不僅能極大的促進傳統神經科學的研究，還有造一些神經元件，治療神經疾病的工程化前景，潛力無窮。

先補充 @陳小伊答案中的細節：

利用基因操作系統（比如cre）和病毒技術的組合，光遺傳可以準確定位在特定神經元中（舉個例子：比如可以做到同時在「從V1投射到V4的GABA細胞中既表達SOM又表達VP的細胞」中表達ChR2，在「從V1投射到V4的GABA細胞中表達SOM但不表達VP的細胞」中表達NpHR），而光的自身的特性使得光學技術的空間精度非常高（同樣的例子：比如可以定位在V1的L6中的細胞，這樣我就可以特異性的刺激「從V1的L6投射到V4的GABA細胞中既表達SOM又表達VP的細胞」）

對應到電路上，這就像可以精確地控制任意一個管子是通還是斷，任意增加或減少一個電阻的阻值這麼牛。而之前我們只能做拿掉一個晶元（腦區）/測量一下晶元（腦區）的功率/電擊一下某個晶元（腦區）這種級別的事情，或者隨意往晶元里扎一個探針（也不知道扎到了哪裡）。

再說意義：

對於做理論和做系統的神經科學家來說，這簡直是幾十年來夢寐以求的，不，甚至是從來都沒敢夢想過的工具！我們第一次能像分析一個晶元中的電路一樣，精確地研究神經系統中每一部分的功能，並且精確的用數學工具定量的表達出來（同時也要感謝two photon和電生理這些年的進步），和這麼強大的技術比起來，fMRI就像是通過觀察一個電腦的主板來研究它的原理一樣不精確了（但可以用來干一些別的）。毫不誇張的說，以two photon為代表的顯微鏡技術和optogenetic讓神經科學（也許還有人工智慧）的發展速度快了百倍，而且讓一些以前技術下永遠不可能解決的重要問題變得可以解決甚至輕而易舉了。

其實光遺傳學是瞄準了解決神經科學的基本問題的：腦的微觀結構怎樣決定了腦的複雜功能。在這些年的工具發展中，有兩種值得關注，一是rabies病毒，二是光敏感通道，但似乎現在對光遺傳學的使用距離解決哺乳動物的腦的基本問題還相距甚遠，但似乎這是一個first step或者一種里程碑一樣的提示，看起來解決這麼複雜的問題並非完全不可能。目前的其它工具，包括fMRI，說實話，都是坑錢的扯淡多，而真正的環路解析工具，必然是快速和自動化的，光敏感通道似乎有這樣潛力。

只是讀過幾篇光遺傳學的文章後的個人主觀理解，沒有自己做過，若有錯誤或不當，還請指教~

1. 在方法學上，相對於以往神經影像手段或者電生理方法只能夠建立相關關係，光遺傳學技術重要的意義是能夠建立因果關係。

Michael H?usser: It has completely changed how we do experiments in cellular and neuroscience. It has provided us with powerful tools for making causal links between elements of neural circuits and behavior-in that we can prove both necessity (by inactivating neuronal populations) and sufficiency (by activating the same neurons).

摘自Nature Neuroscience紀念2005年Chanelrhodopsin提出10周年，對學界所做訪談：http://www.nature.com/neuro/journal/v18/n9/full/nn.4106.html

理論上，光遺傳學能夠實現在同一細胞上既表達激活神經元的光敏感蛋白，也表達抑制神經元的光敏感蛋白。倘若對某一目標細胞群體而言，激活時能實現某一功能，而抑制時這一功能不再出現，則意味著，這一目標細胞群體與研究的神經系統功能之間存在著直接的因果關係。

2. 高空間精度-細胞類型特異性

光遺傳學手段在技術上，可以實現對特異目標細胞的針對性激活/抑制。這種精確操縱建立在光敏感蛋白在目標神經元群體上的特異性表達的基礎上。

比如一些研究使用DIO（』double-floxed』
inverted open reading frame）病毒載體實現Cre-loxP在目標細胞群體上的的高特異性和表達度。Cre（Cre
Recombinase enzyme）是一種在產業上已經實現在所需神經元群體上特異性表達的重組酶。Cre可以識別兩個反向的LoxP序列，將其中的逆向目標導入序列顛倒，成為正常表達的序列，在目標細胞中表達。因此，只有具有Cre重組酶的細胞才可以將經由病毒導入的序列表達出來，而現有的基因工程技術已經實現，在鼠內，Cre重組酶在所需的目標細胞種類中特異性表達。

3. 高時間精確度

對於腦的神經過程而言，許多過程以毫秒為單位。而光遺傳學的光照刺激在時間精度上，可以實現毫秒級的精確調控。另外，在突觸上的離子感測器具有極高的毫秒級時間精度，能以極高的精度反映出突觸電位的變化。鈣離子感測器（如Aequorin、Cameleon與GCaMP）、氯離子感測器（Clomeleon）或者膜電壓感測器（Mermaid）具有極高的時間精度，已被研究者證實可實現活體單放電行波敏感度（single-spike
sensitivity）（H?usser,
2014）。

4. 其他的應用前景

對於不在表面的深部腦區，為了傳送光照刺激，光遺傳學手段往往會對研究對象造成一定的損傷，在一定程度上有侵入性（invasive）。因此有研究者將視角投向受聲音激活的通道蛋白，即聲遺傳學（sonogenetics）。Ibsen等人（2015）以低壓力的超聲波為非侵入性手段，激活了對於超聲波特異性敏感的線蟲神經元。另外，也有研究者提出了磁遺傳學（magnetogenetics）的概念，探索和開發具有非侵入性特性的磁敏感蛋白，使其激活或抑制神經元（Leibiger Berggren，2015）。

另外，在現階段，將光遺傳學手段直接應用於人有諸多技術和倫理限制。因此有研究者將視野投向腦機介面。Folcher等人（2015）的研究中，人腦的狀態被EEG記錄並解析，通過無線裝置，轉換成光信號，成功地控制了被導入光敏感通道蛋白的鼠的神經。這一技術在生物反饋治療患者的精神疾患上有極大前景。在不久的將來，患者的心理狀態可能將被反映在腦補植入物的物質分泌量上，從而實現精神疾病的精確給葯。

參考文獻：

Folcher, M., Oesterle, S., Zwicky, K., Thekkottil, T., Heymoz, J., Hohmann, M.. . Fussenegger, M. (2014). Mind?controlled transgene expression by a wireless?powered optogenetic designer cell implant. Nature Communications, 5, 5392. doi:10.1038/ncomms6392

H?usser, M. (2014). Optogenetics: the age of light. Nature methods, 11(10), 1012-1014.

Ibsen, S., Tong, A., Schutt, C., Esener, S.,
Chalasani, S. H. (2015). Sonogenetics is a non-invasive approach to activating
neurons in Caenorhabditis elegans. Nature communications, 6.

Leibiger, I., Berggren, P. (2015). Regulation of glucose homeostasis using radiogenetics and magnetogenetics in mice. Nature Medicine, 21(1), 14?16. doi:10.1038/nm.3782

光遺傳學的基本概念是用光來控制和觀察細胞的活動，這個細胞已經被光基因化了。這是一個新的技術用來研究神經科學。這個技術被評為 method of year Nature 2010.

她的優點之一正如樓上說講的，能夠觀察和控制細胞的活動並且做到無傷害，而且位置可以十分精準。

補充幾點：

1。光遺傳技術的目前也開始應用於醫療行業，比如應用於視網受損恢復，癲癇控制，和視覺恢復。

Optogenetic approaches to retinal prosthesis

2。目前多點光刺激策略也是研究的分支之一，就是從單一的光刺激一個細胞到多點同時刺激多個特定的細胞。

3。光刺激ChR2的基本原理模型業界已經認可，是four-states模型，目前大部分關於optogenetic建模都是基於這個基本模型：

Photocycles of Channelrhodopsin-2