為什麼多數抗生素並不滿足類葯五原則？

01-02

為什麼多數抗生素並不滿足類葯五原則？為什麼多數抗生素都是自然與半合成物質，而不是合成物質？@趙世奇@Scoop Guo

不錯的問題呢...

既然問題幾乎無人關注，就讓ASL2014陪我回答完這個問題吧...

請原諒我稍微粗略瞎扯一下...

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什麼是類葯五規則？

任意門：Lipinski"s rule of five

講故事時間：

最近Kerry Spear | LinkedIn去復旦藥學院給了個題為「Pursuing Better Drugs--Can Considering Drug like properties increase the Probability of Sucess?」的演講。

主要講的就是「各種類葯原則」是否能提高成藥性之類的話題。很抱歉我整個演講時間都沒控制住眼皮的戰爭，直到出現Thank you！的那一頁，所以其中一些具體的內容沒記錄下來...

類葯五原則是輝瑞的Lipinski同志在97年總結出來的。其中包含的內容相信題主也知道了...

不過這不是重點：此後也有人總結過不同的類葯原則，並且引入了新的概念，比如百分極性表面積，重原子數量等等...這些規律各有相似又各自區分，為成藥性的考察提供了許多幫助...

不過這也不是重點...

在各位大家總結類藥性這些規則的時候，他們採納了各自的資料庫（化合物庫），這些庫裡面的化合物有重疊也各有不同。比如Lipinski同志的資料庫是97年前的上市藥物，此後的各位採納的資料庫也各有挑選原則，比如說我們公司就只有這個庫或者這個庫里的化合物有更多的我所感興趣的化合物比如說抗內分泌疾病藥物什麼的（我瞎說的）... 基於不同資料庫總結出來的規律能有多大的相似性？我不知道，在我看來，這些類葯規律誰也替代不了誰，不過輝瑞的規則似乎是提出時間早，使用範圍更廣，流傳也更廣泛...也許題主某日也可以總結出 LiTianzhe"s rule of 10之類的規則（侵刪）...

在演講提問時間的時候，聽眾們（不是我）提出了許多很好的問題，總結起來是：每個項目是不一樣的，對於某個大的項目，研發團隊已經建立了一個小的資料庫的時候，應該總結自己的規律，這個規律更貼合項目本身，更符合該類藥物的要求。此外，在做文獻總結的時候，可以挑選作用於一類受體的化合物的類藥性，例如酪氨酸激酶有不止一個亞型，整類蛋白的化合物一起總結會的出相應的這類蛋白的化合物的特性，這些特性更具有特異性，對這類蛋白的藥物研發也有更有效的指導意義（我是認真的）...

故事時間結束...

我想說的是：輝瑞的類葯五規則並不是藥物「類葯」的唯一金標準，每個項目都是不一樣的...

所以根據我的理解，某些藥物不符合類葯五規則也不是那麼的說不過去...

但是題主說：多數抗生素並不滿足類葯五原則？

很抱歉我沒有總結過所有的抗生素，不知道是不是真的如此。

如果

符合輝瑞的規則...

很正常...

如果

不符合輝瑞的規則...

它會有自己的規則，我們歸納總結它們的規律...

最終我們的化合物能殺菌毒蟲干病毒就行...

所以這也算是歸納法在我們這行的應用之一...

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此外，他們不符合規則，也有可能是「為什麼多數抗生素都是自然與半合成物質，而不是合成物質？」的因果...

雖然我認為抗生素靠合成的確實很多，不要低估人類的力量...（我瞎說的）

什麼叫抗生素？

任意門：http://en.wikipedia.org/wiki/Antibiotics

要知道，在發現青黴素之前，細菌什麼的在你們人類的身體里是橫著走有如螃蟹著陸，隨便蹂躪你又如何？

這說明什麼？我們天生是不抗菌的。

天生抗菌的是很么？是整天要跟細菌們爭體盤的真菌君，抗生素正是他們用來保衛自己肅清周邊環境的武器。他們被分泌出來，幹掉周邊的細菌，然後佔領本地區...

所以抗生素本是天然產物！你們人類都沒有這種東西的，憑什麼抗生素不是自然和半合成的物質？

後來邪惡的人類掌握了這個武器！

然後拿著抗生素亂打...

然後就出現超級細菌...

然後你們就等著團滅吧，咩哈哈哈！！（我瞎說的）

既然抗生素本來存在的意義不是給人吃的，所以在自然產生這類物質的時候根本不需要經過人體苛刻的條件篩選，只需要合成好，像尿尿一樣噴向那些可惡的細菌就好了...（我瞎說的）所以根本不需要符合你們的規則...

後來人類發現自己吃了這些東西以後竟然治好病了！！！這是多麼幸運的事情，這是多麼狗屎的運氣，這是神之真菌啊！！！

回過頭來看現在的抗菌葯研發：（不管療效）

如果

先導化合物是天然的抗菌葯

先導有什麼樣的性質，會帶入到新發現的藥物裡面...

當然

我們會改善它們的理化性質讓它們更容易讓人體吸收代謝什麼的...

這會改良它們本來的一些性質...比如說水溶性脂溶性穩定性什麼的...

如果

先導化合物不是天然的抗菌葯

它有可能更符合題主的想像，符合輝瑞的規則...

它也有可能不符合題主想像，符合其他的規則...

我想說的是：知道了抗生素的來源也許能回答題主的問題...

講故事時間：（瞎編的）

我們中國人長得黑眼睛黑頭髮黃皮膚，我們從小都這麼認為的...

後來，從北方草原來了幫人，他們也是長得黑眼睛黑頭髮黃皮膚...

後來，從日出國來了幫傢伙，他們也是長得黑眼睛黑頭髮黃皮膚...

後來，從朝鮮半島來了幫人，他們也是長得黑眼睛黑頭髮黃皮膚...

後來，從東南亞來了幫傢伙，他們也是長得黑眼睛黑頭髮黃皮膚...

我們總結類人三規則：黑眼黑髮黃皮！

後來，從西方來了一幫鬼佬，他們竟是長得黃頭髮藍眼睛白皮膚！！！

然後有人問：為什麼多數鬼並不滿足類人三規則？為什麼多數鬼佬都是說英文，而不是說中文？

然後有隻貓說：因為他們不是東方人...

希望我已經回答了題主的問題...

rule of 5是描述口服有效的小分子的原則性描述而很多抗生素的首秀都是靜脈注射的。

現在這麼多口服有效的抗生素，很多來自結構改造，或者是合成抗生素。

還有一個來源是前葯，口服後可以進入體循環起效，也可以不顧及rule of 5

另外抗生素源於天然的問題，我認為一個重要原因是抗生素是真核生物對抗原核生物的化學武器，常年演化的結果。

全合成抗生素真的很少，主要只有氟喹諾酮，利奈唑胺系列，還有最近的tb新葯(tmc 207，etc)。很多家在做窄譜針對性新葯，有點難度

作為一個藥物研發人員我居然沒聽過類葯五原則慚愧慚愧學習了需要指出的是還是有一部分抗生素是人工合成的比如喹諾酮類抗生素

老實說，類葯五原則已經過時了。

類葯五原則是由輝瑞公司的Lipinski在97年提出的經驗規則。包括5點，具體內容自行百度，手機輸入不方便。

就分子量來說，要求藥物的分子量低於500。在2000年以前藥物結構相對簡單，大部分的藥物的分子量確實在500以內。但是隨著藥物研發難度越來越大，小分子量的藥物已經很難兼備有效性和安全性的要求。特別是在心腦血管和抗癌藥物方面，超過500的藥物非常多。甚至有人乾脆將分子量的允許區間提高到750，同樣是5的倍數，來滿足類葯五規則。

但是，這樣的修改就有了本末倒置的嫌疑。因為類葯五規則是用於指導藥物篩選的，而反過來根據現有藥物屬性來歸納一個匹配的規則是沒有意義的。

可以預見的未來，藥物的結構會越來越複雜。分子量過千的藥物也越來越多。是不是要將規則進一步修改呢？所以，我認為藥物開發還是應該基於實驗事實。經驗規則作為某一階段的總結，或者教科書中的知識去存在就可以了。