有哪些當時不被認可但後來被認為是極其重要的生命科學發現？

01-01

如題。
孟德爾的豌豆除外…

謝邀

1987年底發表的一篇來自日本大阪的微生物基因組學文章報告發現微生物基因組裡存在一些意義不明的迴文重複序列。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC213968/pdf/jbacter00202-0107.pdf (二維碼自動識別)

20年後：

http://www.zhihu.com/question/38283839/answer/78337143

第一件：綠色熒光蛋白GFP的發現和再發現

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1955年，日本科學家下村脩在美國西海岸採集了一種發綠光的水母（維多利亞多管發光水母Aequorea victoria又名水晶水母、水晶果凍水母）的樣本，想搞清楚這些水母為什麼能發光。在不懈的努力和不錯的運氣下，下村脩成功找到了發光蛋白——水母素，並闡明水母素是一種熒光素酶，受鈣離子影響能夠發出藍色熒光。

這個結果還不錯，只是有個小問題，水母發綠光又是怎麼回事呢？於是下村脩進一步的研究發現，原來還有一種蛋白，能在藍光還沒釋放出去的時候，就吸收，並轉為釋放綠色熒光，這個蛋白就是綠色熒光蛋白（GFP，Green Fluorescent Protein)。

機理搞明白了，下村脩和同事緊鑼密鼓地搞了個大Paper——1963年，他們在Science雜誌發表描述鈣離子和水母素髮光的文章。此後水母素也被進一步開發成為檢測生物體內鈣離子濃度的一種標記物。

那麼綠色熒光蛋白呢？它在那篇Science里，只是個頁腳的小註解

下村修本人對GFP的應用前景不敏感，也未意識到應用的重要性。他離開普林斯頓到Woods Hole海洋研究所後，他的同事普瑞舍(Douglas Prasher)非常感興趣用熒光蛋白做生物示蹤分子。1985年普瑞舍和日裔科學家Satoshi Inouye分別根據蛋白質序列拿到了水母素的基因（生物學上準確地說是cDNA）。1992年，普瑞舍又拿到GFP的基因。有了cDNA，一般生物學研究者就很容易應用，比用蛋白質方便多了。
普瑞舍1992年發表GFP基因的文章後，離開科學界。原因是他申請美國國家科學基金時，評審者說沒有蛋白質發光的先例，就是他找到了這種蛋白，也沒什麼價值。一氣之下，他離開學術界去麻省空軍國民衛隊基地，到農業部動植物服務部工作。當時他如果花幾美元，就可以做一個一般研究生都能做，但非常漂亮的工作：將來自水母的GFP基因放到其他生物體內（如細菌），看到熒光，可以很強烈地提示GFP本身可以發光，無需其他底物、或者輔助分子，也表明可以廣泛用GFP。
饒毅：「美妙的生物熒光分子與好奇的生物化學家」

直到後來，Martin Chalfie發展了用基因重組把GFP基因掛在所需位置的方法，使得GFP能夠在其他生物中表達，然後1994年，發表了另一篇極其著名的《Science》文章。

GFP的特性在於，與水母素這類熒光酶不同，GFP本身是發光蛋白，自己就能發光。所以重組到需要的位置後，生物能保持活體的狀態被熒游標記

這下就厲害了，GFP不再只是伴隨水母素研究的小角色，而成為能夠在各種生物中表達的而且效果非常直觀（也很炫酷）的極佳標記物。

（藍光激發下，GFP表達的小鼠眼睛發綠光）

於是興奮的大家紛紛在自己的研究項目里加個GFP表達，搗騰出來一堆發光生物（順便灌了一堆CNS論文）

之後，又一位dalao——華裔科學家錢永健對GFP進行大刀闊斧的改造，改造後GFP的發光機能被大大加強，而且，錢永健從Green Fluorescent Protein,擴展開發出具有紅色、黃色、藍色多種顏色的熒光蛋白「工具箱」，讓生物學家能夠用各種炫酷的光效，在【活體】中表現某個蛋白的表達。

錢永健的工作是如此卓著，以至於收集在各種場景表達的各種熒光蛋白的炫酷光效成了有些生物學家的蜜汁愛好

至此，GFP真正成為那個十年，其實到現在也是，最熱門的生物蛋白之一

但最初的發現者下村修的工作卻常常被遺忘。

下村修和約翰森1962年發現水母素的文章迄今被377次引用，1974年純化GFP的文章被引用169次，Chalfie等1994年《科學》文章被引用3349次......
說明大多數科學工作者並不知道所用的東西怎麼來的。

好在

下村脩、Martin Chalfie、錢永健三人共享08年諾貝爾化學獎

功德無量

本文參考、並引用有饒毅的〈美妙的生物熒光分子與好奇的生物化學家〉

又及：

2008年10月6日，中國北京大學教授饒毅在個人的科學網博客發表〈美妙的生物熒光分子與好奇的生物化學家〉一文，介紹下村脩等人的成就。饒毅主張下村脩應該獲得諾貝爾獎，但很可能遭到諾獎委員會忽略。

2008年10月8日，瑞典皇家科學院致電下村脩，恭賀他獲得諾貝爾化學獎。由於下村脩一直以為自己是醫學獎的候選人，因此在以為「今年也沒有」的時候獲知獲獎，感到意外。

——Wikipedia

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第二件：拉馬克學說與表觀遺傳學

達爾文，大家應該熟知了，他提出的進化論是我們現在接受的生命科學教育的最基礎之基石。

進化論的核心，是自然選擇，所謂自然選擇，就是生命會隨機變異產生諸多表現的個體，但大自然會通過優勝劣汰，篩選出能「適者生存」的最適應環境者。

再換句話說，生命的變異是無傾向的，自然的有傾向的選擇才決定了生命進化的走向。

但在達爾文的時代，進化論並沒有立刻被作為真理，因為它有個競爭者

拉馬克（J.B.Lamarck）的獲得遺傳理論

拉馬克在神創論統治的時代，提出來「生物源於進化」這一思想，同樣是偉大的。但拉馬克的進化理論和達爾文相差甚遠：

獲得遺傳學說的核心在於「用進廢退」：經常使用的器官會更發達，不使用的會退化。

比如年幼的樹木為了獲取陽光，會選擇長得更高；

長頸鹿為了吃到高處的嫩葉，會想讓脖子越變越長；

深海里的魚，不需要看清東西，所以眼睛的功能漸漸廢棄......

圖自網路

拉馬克強調了生物是主動選擇這樣的性狀的，而且這些後天獲得的性狀會被遺傳給後代，並逐代累積

這也是他的學說與達爾文進化論的差異。

雖然這個理論非常符合Common sense

但是，經過嚴謹的科學實驗，這一理論被證明是錯誤的。比如著名的魏斯曼實驗（Weismann),他將雌雄老鼠的尾巴都斬斷，在讓其相互交配，觀察後代，可以看到直到二十一代也沒有能觀察到殘尾的老鼠。

再後來，經過孟德爾、摩爾根等人的貢獻，現代遺傳學建立，同樣證明拉馬克學說是不正確的，後天通過環境獲得的性狀並沒有編入基因，也不可能傳遞給後代。

於是，達爾文的進化論成為唯一真理。

拉馬克被寫進教材，成為那個「感謝你的貢獻，但抱歉你是錯的」的反例

但是，隨著20世紀80年代，更新的科學——表觀遺傳學（Epigenetics）的建立，拉馬克的學說又被人發現，其實他也沒全錯

表觀遺傳學研究的是DNA/RNA干擾、甲基化修飾、組蛋白修飾等，建立在分子生物學基礎上的，生命體一些不符合經典孟德爾遺傳學的遺傳生化機制。

表觀遺傳學的建立及研究發現，生物確實能夠將後天獲得的某些性狀遺傳給子代，而這一部分也確實沒通過DNA序列的改變（突變），而是上述提到的DNA甲基化等改變基因的表達量有關

圖自Wikipedia

舉個例子，一種纖毛蟲，基因完全相同的細胞們卻具有不同的纖毛紋，而且這種纖毛紋的特異性是可遺傳的。科學家以實驗人工改變纖毛紋的樣式，同樣會被傳給子代。

這就是表觀遺傳學

還有個跟我們日常相關的現象，比如我們常能看到的同卵雙胞胎，他們的基因型幾乎是完全相同的。但這些同卵雙胞胎往往會在體重上有著差異，最近，科學家就發現了這一現象的表觀遺傳學解釋。他們找到了控制體重的組蛋白修飾的「開關」

關於體重，還有個著名的案例

二戰期間，荷蘭曾嚴重饑荒，被後人稱為「hunger winter」。而饑荒之後，人們發現經歷饑荒的母親懷孕後，她們的子女成年後非常容易肥胖，這說明母親的飲食對她的子女確實產生了遺傳效應，但這種效應不在於基因型，而是基因表達的差異。

圖自Learn.Genetics

表觀遺傳學的發展證明了並不只有基因才能作為遺傳的唯一要素，基因的表達水平也是足以大幅改變性狀的另一大因素

這幾乎開始證明了當年拉馬克的獲得遺傳理論，也即環境，的確能夠影響子代的表型，而這一解釋是具有一種堅實理論基礎的科學。

Transmissions of information across generations which does not involve traditional inheritance of DNA-sequence alleles is often referred to as soft inheritance or "Lamarckian inheritance."

非傳統的DNA序列等位基因的信息跨代傳遞，被稱為「軟繼承」或者「拉馬克繼承」

--wikipedia

可想見，隨著表觀遺傳學的進一步發展，拉馬克學說也會得到合理的解釋與應有的地位

Lamarck and his ideas were ridiculed and discredited. In a strange twist of fate, Lamarck may have the last laugh. Epigenetics, an emerging field of genetics, has shown that Lamarck may have been at least partially correct all along.

Zoology (2013), Joseph Springer Dennis Holley

漫畫一張

someone：Dame epigenetics！

圖自網路

Lamarck：

「I DONT THINK SO~~」

（Jean-Baptiste Lamarck）

參考自：

Learn.Genetics

Zoology (2013), Joseph Springer Dennis Holley

劉祖洞《遺傳學(第三版）》

wikipedia

Nanopore sequencing

David Deamer 老爺子在1989年的靈光一現：

jotted a seemingly implausible idea in his notebook , suggesting that it might be possible to sequence a single strand of DNA being drawn through a membrane"s nanoscopic pore by electrophoresis.

參考文獻

http://www.nature.com/nbt/journal/v34/n5/abs/nbt.3423.html

生物化學領域裡有一個人叫krebs，他發現了著名的三羧酸循環，解決了人體能量代謝的問題，他一開始投稿給nature，被拒絕，直到他憑藉三羧酸循環和鳥氨酸循環的發現獲得了諾貝爾獎，nature雜誌專門頭版頭條發表聲明表示沒有接受這篇論文是他們20世紀最大的失誤，krebs從此以後用這件事教育他的學生要堅持自己的主見。

為啥要說那麼複雜。。

達爾文生了十個孩子才意識到他跟表妹不能啪啪啪生孩子

又過了一百多年人類才意識到近親結婚的危害

難道你不認為這個發現很重要很有意義？

除非你是單身狗

馬歇爾的化學滲透假說，不當二次搬運工了

詳見：

【有哪些學術界都搞錯了，忽然間有人發現問題所在的事情？】

小天天天天天：二十世紀最「反直覺」的偉大生物學發現：化學滲透（chemiosmosis）

http://www.zhihu.com/question/52782960/answer/133661612

首推孟德爾定律

芭芭拉·麥克林托克轉座子（跳躍基因）

她1938年提出「跳躍基因」的概念

……

「同行在了解麥克林托克的這項研究工作之後，卻認為這個女人也許是發瘋了」

「六年的心血，同行竟是不屑一顧，這讓麥克林托克非常失望」

「科學界仍然無視麥克林托克的「跳躍基因」，依舊把她和她的理論視為另類和異端」

……直到

1976年，在美國冷泉港實驗室召開的「DNA插入因子、質粒和遊離基因」專題討論會上，科學界明確承認可用麥克林托克的術語「跳躍基因」來說明所有能夠插入基因組的DNA片段。

參考資料：芭芭拉·麥克林托克：為「跳躍基因」孤軍奮戰-新聞-科學網

PCR技術剛提出來的時候，被當做異想天開

左手材料，大概1967年在理論上發現了。受限於當時的科技水平沒得到重視。

鳥槍法