現在艾滋疫苗研究到什麼程度？

據說加大西安家略大學已經差不多完成了完成到幾期？什麼時候上市？手世界衛生組織說2030年消除艾滋是什麼意思。。？控制傳染還是攻克或者是發明疫苗？

我推薦你看今年的HIVR4P研討會。Huge diversity in current HIV vaccine research, Research for Prevention conference hears這個網頁提供了多個關於HIV疫苗研製的presentation的鏈接（在最下方Reference欄那裡）。第一份presentation：Tomaras G. Overview of Humoral and Cellular Immune Responses to HIV Vaccination（HIV Research for Prevention 2016）就是介紹了HIV疫苗的研究方向。

簡單的說，目前HIV疫苗的研究方向大致有三條。第一條，誘導人體免疫系統產生「廣譜中和抗體」。這條路也是目前HIV疫苗研究最熱門的方向，被演講者稱為「金標準」。第二條，誘導人體產生細胞免疫，產生殺傷性T細胞。第三條，誘導人體產生廣譜非中和抗體，利用「抗體引起殺傷性細胞」（ADCC）來預防HIV。2012年在泰國進行的RV144就是這個思路，RV144也是第一個有效的HIV疫苗。

首先介紹一下「廣譜中和抗體」。中和抗體和一般的抗體不同的是，中和抗體不僅能和抗原結合，還能使結合的抗原失去其原有的功能。比如HIV的糖蛋白一旦被廣譜中和抗體結合了，就會失去感染細胞的能力。而廣譜中和抗體可以中和大量的HIV變種。比如VRC01可以中和90%，PGDM1400可以中和80%，而N6可以中和98%！廣譜中和抗體能中和這麼多HIV的變種，是因為它們可以識別HIV糖蛋白保守的抗原表位（epitope），如下圖所示：

HIV是一種變異能力很強的病毒，它的糖蛋白Gp120和Gp41經常變異使抗體失效。但無論怎麼變異，HIV必須保留感染T細胞的功能。這就使得HIV糖蛋白的某些表位對變異容忍較低。比如和CD4受體結合的位點（CD4bs）就必須保持和CD4受體結合的能力。所以目前中和能力最強的抗體VRC01，N6都是和這個位點結合的，它們的結構和CD4受體很相似。目前人們發現了4類廣譜中和抗體的結合位點：CD4bs，V3 Glycan，V1V2 loop，MPER，如上圖所示。此外近兩年新的位點「Gp120-Gp41 interface」也被發現了，並發現了一系列的新的抗體。

廣譜中和抗體並非一開始就這麼熱門。儘管人類的抗病毒疫苗比如乙肝疫苗，狂犬疫苗大部分都是依賴中和抗體的，但HIV由於變異性太強，一開始人們發現的中和抗體比如b12，4E10中和能力很差，要很高的濃度才能中和，而且還會引起自身免疫反應「auto immunity」。這使得體液免疫在HIV疫苗的研製一直處於冷門地位。事情的轉機出現在2010年左右（Burton D. Progress in neutralising antibody-based HIV vaccine design HIV Research for Prevention 2016），這一年發明了一種技術，可以把產生廣譜中和抗體的HIV感染者的B細胞分離出來。這項技術的出現極大的提高了尋找廣譜中和抗體的效率，而VRC01就是人們發現的第一個廣譜中和抗體。VRC01的發現掀起了新一輪的發現廣譜中和抗體的熱潮，在那之後一系列的強效的廣譜中和抗體和新的結合位點被發現。這些廣譜中和抗體有很強的中和能力，只要很低的濃度就能中和大部分的HIV，如下圖所示：縱坐標是中和百分比，橫坐標是中和濃度。

廣譜中和抗體的發現使得HIV疫苗具有了理論上的可能。實驗中人們給猴子注射廣譜中和抗體，之後給猴子接種10倍於高危行為傳播的HIV的濃度，實驗中的猴子都沒有感染上HIV。這說明誘導人體產生廣譜中和抗體來預防HIV的感染是可行的。然而，這些廣譜中和抗體實在是太難產生了，它們普遍攜帶80~100個突變，而普通抗體也就15~20個突變。HIV是一種非常狡猾的病毒，它的保守位點都藏在隱蔽的地方，抗體難以企及，周圍有一圈厚厚的糖網來遮蔽。這使得天然的HIV抗原的免疫原性很差。所以現在如何讓人體免疫系統產生廣譜中和抗體成為HIV疫苗研製的重中之重。科學家提出了多種設想，比如每次注射不同的抗原誘導人的抗體往廣譜中和抗體的方向變異（如下圖），還有就是改造天然的HIV抗原提高它的免疫原性（http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867416310546）。

然後我介紹一下細胞免疫這條思路。由於本人對這個領域不太關注，我就不展開寫了。細胞免疫很長時間一直是HIV疫苗研究的主流，因為那時候廣譜中和抗體還未發現。細胞免疫主要的思路就是激發CD8+T細胞，也就是CTL來殺傷被HIV感染的細胞。但細胞免疫的問題是儘管早期的疫苗成功的激活了細胞免疫，這些並沒有提高保護率。甚至有時候疫苗還起反作用，反而提高了感染率。因為HIV感染的是CD4+T細胞，疫苗如果激活了CD4+T細胞反而給HIV提供了更多的宿主。所以細胞免疫這一塊進展一直十分緩慢。不過2013年某個組（http://www.nature.com/nature/journal/v502/n7469/full/nature12519.html）用巨細胞病毒載體（CMV）的HIV疫苗成功的讓50~60%的猴子清除了體內的HIV。這些猴子被HIV感染後能迅速清除HIV至不可探測的程度。之後HIV偶有反彈但很快就被壓制下去。這個結果已經被多個動物實驗重複出來。

細胞免疫還有一個用途是可以作為治療性疫苗，激活患者的免疫系統消滅HIV的宿主細胞，配合其它藥物來達到治癒的目的。目前相關研究正在進行中，之前英國聲稱治癒HIV的試驗就用到了MVA載體的HIV疫苗（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02336074）。

最後我介紹一下利用ADCC的HIV疫苗的思路。首先介紹一下什麼是ADCC。CTL可以清除被病毒感染的細胞，ADCC也是清除被病毒感染的細胞，但它不是藉助T細胞，而是通過抗體來實現。人體有大量的「自然殺傷細胞」（NK cell），這些NK細胞也和T細胞一樣有細胞殺傷的功能，但它們沒有特異性。那什麼時候NK細胞會殺傷病毒感染的細胞呢？就是當這些細胞表面被抗體附著的時候，NK細胞會識別抗體附著的細胞，然後殺死這些細胞，這就是ADCC的原理，如圖所示：

HIV這些病毒感染細胞之後會在細胞表面表達病毒的糖蛋白Gp120，Gp41。而抗體可以結合這些糖蛋白。一旦結合了就相當於標記這些細胞為「敵人」，吸引NK細胞來殺傷。由於NK細胞的殺傷不依賴抗體的中和能力，非中和抗體也可以誘導ADCC的產生。這樣只要抗體能結合廣譜的HIV抗原，即便沒有中和能力也能殺傷HIV感染的宿主細胞。不過抗體結合抗原也會誘導巨噬細胞的吞噬，而被非中和抗體附著的HIV仍然有感染巨噬細胞的能力，因此現在有研究怎樣讓抗體儘可能誘導ADCC而非吞噬作用。

2012年在泰國進行的RV144實驗是第一個表現出保護作用的HIV疫苗實驗。實驗中疫苗產生了30%的保護能力。儘管這個保護率太低不具有實用性。實驗結果的分析表明產生保護作用的是V1V2非中和抗體產生的ADCC作用。該實驗組基於這個原理又進一步改進實驗，改進後的實驗HVTN702，HVTN100在南非進行，實驗結果預計2020年出來。

需要說明的是這三條思路並非是互斥的。比如廣譜中和抗體就可以和ADCC結合。如果一個抗體能中和80%的HIV，結合99%的HIV，那麼80的HIV可以直接中和，剩下的HIV可以通過ADCC來預防。我對V1V2抗體非常期待，這種抗體只要很低的濃度就能中和，而且可以誘導產生ADCC。